新冠疫苗研发进度如何?为什么比尔盖茨投资疫苗会遭到抵制?
来源: 思宇医械观察 作者: 2020年05月21日 09:45
目前,全球都处于疫情爆发的紧要时期,新冠病毒疫苗的研发牵动着全球人民的心。然而,投资数十亿美元支持新冠病毒疫苗研制的比尔盖茨却遭到了公开抵制。什么是疫苗?目前新冠病毒疫苗的研发进度如何?为什么比尔盖茨投资支持疫苗会遭到抵制?这篇文章将一一告诉你。
前言


目前,全球都处于疫情爆发的紧要时期,新冠病毒疫苗的研发牵动着全球人民的心。然而,投资数十亿美元支持新冠病毒疫苗研制的比尔盖茨却遭到了公开抵制。什么是疫苗?目前新冠病毒疫苗的研发进度如何?为什么比尔盖茨投资支持疫苗会遭到抵制?这篇文章将一一告诉你


一、什么是疫苗?


疫苗是用细菌、病毒、肿瘤细胞等制成的可使机体产生特异性免疫的生物制剂,通过疫苗接种让接受方获得免疫力。疫苗通常含有类似于致病微生物的制剂,通常由微生物、毒素或其表面蛋白质的削弱或灭活形式制成。英语中的疫苗一词"vaccine"源自于爱德华·金纳所使用的牛痘(vaccinia)。“vacca”为拉丁文,意即牛。当人类接种牛痘后,能对天花产生抗体。

       

爱德华·金纳,免疫学之祖

 

二、目前疫苗有哪些种类,分别通过什么途径制备?


疫苗含有灭活微生物或者从中提取的纯化产物。目前来说,疫苗主要分为灭活疫苗(Inactivated vaccine)、减毒疫苗(Attenuated vaccine)、类毒素疫苗(Toxoid vaccine)、亚基疫苗(Subunit vaccine)、结合疫苗(Conjugate vaccine)、异型疫苗(Heterotypic vaccine)、单价和多价疫苗、创新疫苗等。



疫苗


1、灭活疫苗


这种疫苗含有灭活的微生物,这些微生物先前是有毒性的,但是已经通过化学物质、热量或辐射破坏,包括脊髓灰质炎疫苗、甲型肝炎疫苗、狂犬病疫苗和一些流感疫苗。

       

灭活疫苗

 

2、减毒疫苗


这种疫苗包含减毒的活微生物。其中大多是已经在禁用毒性的条件下培养的活性病毒,或者使用密切相关但毒性小的活性病毒来产生免疫反应,还有一些是细菌性的减毒疫苗。


减毒疫苗包括病毒性疾病黄热病,麻疹,腮腺炎和风疹,以及细菌性伤寒。由Calmette和Guérin开发的活结核分枝杆菌疫苗(live Mycobacterium tuberculosis vaccine)不是由传染性菌株制成,而是含有一种被称为“ BCG”的病毒修饰菌株,从而引起对该疫苗的免疫反应。含有鼠疫耶尔森菌EV毒株的减毒活疫苗用于鼠疫免疫。


减毒疫苗的保护作用通常延续多年,是健康成年人的首选。但是减毒疫苗可能不适用于免疫功能低下的人,并且在极少数情况下会突变为强毒形式并引起疾病。

       

  减毒疫苗

 

3、类毒素疫苗


类毒素疫苗由引起疾病的灭活有毒化合物制成。类毒素疫苗包括破伤风疫苗和白喉疫苗。毒素疫苗以其优秀的疗效而闻名。当前使用的类毒素疫苗多是采用传统技术制造。这些疫苗如白喉和破伤风疫苗含有很多不纯成分,而且将毒素变为类毒素的甲醛处理过程也导致与来自培养基的牛源多肽交联,从而最后产生不必要的抗原。

类毒素疫苗

 

4、亚基疫苗


亚基疫苗将蛋白亚基引入免疫系统从而使得机体产生免疫应答。亚基疫苗包括针对乙型肝炎病毒的亚基疫苗,该疫苗仅由病毒的表面蛋白组成(以前是从慢性感染患者的血清中提取,但现在是通过将病毒基因重组成为酵母而制成)或者作为食用藻类疫苗。有一种针对人乳头瘤病毒(HPV)的病毒样颗粒(VLP)疫苗,它由病毒主要衣壳蛋白以及流感病毒的血凝素和神经氨酸酶亚基组成。



亚基疫苗

 

5、结合疫苗


结合疫苗(以蛋白为载体的细菌多糖类)是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗,用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性,如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。

 

6、异型疫苗


异型疫苗是指与病原体有交叉抗原,接种后能提供对该病原体感染免疫保护的疫苗。如牛痘病毒疫苗可预防人天花。

 

7、单价和多价疫苗


单价疫苗旨在针对单一抗原或单一微生物进行免疫。多价疫苗旨在针对同一微生物的两个或多个菌株或针对两个或多个微生物进行免疫。在某些情况下,单价疫苗可能更适合于快速发展出强大的免疫反应。

 

8、创新疫苗

 

树突状细胞疫苗将树突状细胞与抗原结合,以便将抗原呈现给人体的白血球,从而刺激免疫反应。这些疫苗在治疗脑肿瘤方面已经显示出一些积极的初步效果,并且还在恶性黑色素瘤中进行了测试。


DNA疫苗又称核酸疫苗或基因疫苗,是指将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体直接注射到动物体内,使外源基因在活体内表达,产生的抗原激活机体的免疫系统,从而诱导特异性的体液免疫和细胞免疫应答。DNA疫苗的一个潜在优势是易于生产和储存。截至2015年,DNA疫苗接种仍处于实验性,未获准供人类使用。


RNA疫苗是一种新型的疫苗,由核酸RNA组成,包装在脂质纳米颗粒等载体中。


此外,目前还有正使用谷热、口腔炎和特应性皮炎的模型开发针对多种疾病的T细胞受体肽疫苗。这些肽已显示出可调节细胞因子的产生并改善细胞介导的免疫力。


三、疫苗审批有哪些流程呢?


疫苗开发在通过动物实验阶段后,依据世界卫生组织、欧洲药品管理局与美国食品药品监督管理局等单位的规定,要开发兼顾安全、有免疫反应、与保护人类功用的新型临床疫苗,会有四个阶段[1]


第一阶段


疫苗首次人体实验阶段,此阶段主要观察疫苗在医疗院所环境中,针对少数较低风险的人体注射疫苗后,观察疫苗在人体的安全性与反应状况,另外也收集人体对疫苗的免疫反应。


第二阶段


在第一阶段疫苗评估顺利通过后,疫苗会经由受控制与保护的医疗环境,进展到更广泛的临床评估,第二阶段开始会需要更多资金投入,针对不同年龄、种族、性别等族群进行疫苗评估,以改善疫苗的安全性及效用。


第三阶段


第三阶段疫苗开发主要针对数千人以上规模的实验,用以评估疫苗上市时间、评估疫苗在人体增加的免疫成效,以及疫苗疗效(1 - Iv/Iu)*100% 够高时,厂商或研发疫苗的单位组织就可以向规范当局申请专利准备上市。


第四阶段


疫苗上市后,仍然针对使用状况与人体反应持续改进疫苗。

 

四、目前有哪些针对新冠病毒的疫苗正在研发?进度如何?

                                               

截至2020年5月15日,根据世界卫生组织官网公布的数据,目前已经有8种疫苗进入临床试验阶段,中国、美国和英国的相关研究领跑全世界。另外还有110种疫苗处于待进入临床试验阶段。

       

全球共有8种疫苗已进入临床试验阶段

 

1、中国

 

5月15日,国家卫健委宣布,目前全国总共已接种2575名志愿者。其中一期临床试验累计接种539人,二期累计接种2036人。目前试验过程中没有收到有重大不良反应的报告。上表中第一行出现的,是康希诺生物公司与中国军事医学科学院生物工程研究所联合研制的腺病毒载体疫苗,其原理是让腺病毒携带新冠病毒的致病抗原进入人体细胞,从而合成针对新冠病毒的抗体。这种技术相对成熟,曾被用来研发出埃博拉病毒疫苗。该项目由中国工程院院士、生物工程研究所所长陈薇主持团队研发,已于4月12日进入二期临床试验,也是全球目前首个进入二期临床试验的新冠病毒疫苗。与一期相比,腺病毒载体重组新冠病毒疫苗二期临床试验放开了年龄上限,让一部分60岁以上的高龄志愿者加入其中。陈薇院士透露,目前,腺病毒载体重组新冠病毒疫苗二期临床实验的508个志愿者已经注射完毕,现在正处于观察期,如果一切顺利将在今年5月揭盲。

 

上表中第三、四、五行分别是中国国药集团旗下武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所、北京科兴中维生物技术有限公司三家研发的灭活疫苗。4月24日,由国药集团中国生物武汉生物制品研究所研发的新型冠状病毒灭活疫苗,正式进入Ⅱ期临床研究。这是全球首个获得临床试验批件的新冠病毒灭活疫苗。

 

2、美国

 

美国进展最快的是美国生物制药公司Moderna正在研发的mRNA-1273疫苗,该疫苗在5月7日获得FDA批准,将进入第二阶段临床实验,并且计划于今年夏天进行第三阶段临床实验。当地时间18日,美国生物技术公司Moderna宣布,目前进行的一项新冠病毒疫苗的早期人体试验,45名参与者体内产生了新冠病毒抗体。这一消息让该公司股票飙升了30%,但第二天受到了质疑。据报道,参与者接受25微克、100微克或250微克剂量的潜在疫苗,每剂量组15人。参与者通过上臂肌肉注射接受两剂潜在疫苗,间隔约28天。该公司说,在第43天,也就是第二次注射后的两周内,25微克组的结合抗体水平与从疾病中恢复的人的血液样本中通常看到的水平相同。100微克组的抗体比康复病人体内的抗体“明显高于水平”。

       

美国开展新冠肺炎疫苗人体临床实验

     

3、英国

 

英国牛津大学4月23日发布新闻公报说,该校新冠疫苗研发项目正式进入临床试验阶段。这也是英国目前进展最快的新冠疫苗研发项目。据牛津大学介绍,大约1110名健康的志愿者将参与这项临床试验,他们的年龄在18至55岁之间。试验中,约一半人将接种该校研发的候选疫苗ChAdOx1 nCoV-19,作为对照,另一半人将接种一种已被广泛使用的脑膜炎疫苗。这一候选疫苗是基于腺病毒载体疫苗以及新冠病毒刺突蛋白研发而成,试验目的主要是检验疫苗能否保护健康人免受病毒感染,且具有足够的安全性。

 

五、为什么比尔盖茨投资疫苗会遭到抵制?


今年2月6日,比尔及梅琳达·盖茨基金会就宣布出资一亿美元用于抗击新冠病毒疫情,后续又投资数十亿美元用于研发新冠病毒疫苗,并表示“尽管我们最终最多只能选择七种候选疫苗中的两种疫苗,但我们会为所有研发和生产七种疫苗的工厂提供资金,这样我们就不会浪费时间以确定‘到底哪种疫苗有效’,然后再建工厂。”比尔盖茨可能是此次疫情中全美最积极参与抗疫行动的公众人物,但比尔盖茨此举却遭到了公开抵制。

 

说到反盖茨运动,就不得不提它的前身或者同类——反疫苗运动。一直以来,人们就接种麻疹腮腺炎德国麻疹混合疫苗(MMR三联疫苗)会不会导致儿童自闭症等疾病产生了争论。此学说首次提出,是在1998年2月出刊的《柳叶刀》发表由安德鲁·韦克菲尔德为首的研究。这份研究表示12名儿童在注射麻疹腮腺炎德国麻疹混合疫苗后出现自闭症光谱中的一些症状,自闭症可能和麻疹腮腺炎德国麻疹混合疫苗有关。但此研究有人批评可信性成疑,因为论文中没有关于此观点的有力支撑,并且后来被爆出安德鲁·韦克菲尔德进行此项实验的资金来自反疫苗人士。


1998年由吉尔伯格[2]领导的研究,分析瑞典由1975至1984年的数据,发现加入麻疹腮腺炎德国麻疹混合疫苗于防疫计划之前和之后,自闭症的发病率没有统计学上的明显分别。马德森等[3]于2002年发表的研究,分析丹麦由1991年至1998年的数据,也发现有接种麻疹腮腺炎德国麻疹混合疫苗与没有接种麻疹腮腺炎德国麻疹混合疫苗之儿童的自闭症病发率没有统计学上的明显分别。《柳叶刀》以进一步关注道德和曲解为由,于2010年收回了这份文件。不久,英国总医疗委员会永久吊销了韦克菲尔德的医疗执照。但是,关于“疫苗导致自闭症”这一谣言的争论却并未停止。相当多人认为,虽然安德鲁的论文无法证明疫苗有害,但是其他科学家也同样无法证明疫苗绝对无害,所以绝对不能打疫苗。


反疫苗活动

 

这一谣言和一些“反疫苗”组织的活动使得美国早在2000年就宣布“已经消灭”的麻疹重新在美国流行。2014年,美国疾病预防控制中心报告了644例麻疹病例,达到了2000年以来的最高值。2018年,华盛顿州的州长甚至因为麻疹感染人数太多,宣布因突发公共卫生事件,进入紧急状态。尽管如此,美国只有6个州因为麻疹疫情爆发恢复了强制接种麻疹疫苗的法案。2019年,美国再次遭遇麻疹大爆发。


麻疹病毒是人类已知的最具传染性的病毒之一。假如一位麻疹患者在房间内咳嗽,数小时后,没有接种疫苗的人就有95%的可能从屋内的空气中感染病毒。麻疹病毒的R0大约是15,而SARS病毒的R0是2.2,新冠病毒的R0是3.4,对比之下可见麻疹的传染性有多强,并且死亡率达到了5%-10%(无医生治疗情况下)。1963年以前,麻疹每年会造成全世界260万人死亡,历史累计死亡人数不计其数。1964年,人类发明了首支麻疹疫苗,这让人类第一次找到了对抗麻疹的办法,大大提高了儿童存活率。在可获得疫苗接种的情况下对接种疫苗的犹豫或拒绝,这会使得人们在预防疾病方面已取得的成果出现倒退,这种现象被称为“疫苗犹豫”。世界卫生组织将“疫苗犹豫”列为2019年十大全球卫生威胁之一。

儿童接种疫苗

结语


疫苗是预防传染病最有效的手段之一,目前八款新冠病毒疫苗进入临床试验,意味着我们离获得疫苗保护又近了一步。希望大家能理性看待接种疫苗,期待疫苗能够早日研制成功并批量生产,帮助大家渡过难关。

 

参考文献:
[1]SINGH, K.; MEHTA, S. The clinical development process for a novel preventive vaccine: An overview. Journal of postgraduate medicine, 2016, 62.1: 4.[2]Gillberg C, Heijbel H. MMR and autism. Autism. 1998, 2:423–4.[3] Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, Schendel D, Wohlfahrt J, Thorsen P, Olsen J, Melbye M.A. Population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. N Engl J Med. 2002, 347 (19): 1477–82.

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