【CMDE】窝沟封闭剂产品注册审查指导原则原则发布
来源： CMDE
2023年01月03日 14:48
国家药监局器审中心关于发布窝沟封闭剂产品注册审查指导原则等19个医疗器械产品注册审查指导原则的通告
（2022年第41号）
为进一步规范医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制定了《窝沟封闭剂产品注册审查指导原则》等19个医疗器械产品注册审查指导原则（见附件），现予发布。
特此通告。
本文为附件1
窝沟封闭剂产品注册审查指导原则
本指导原则旨在帮助和指导申请人对窝沟封闭剂产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。
本指导原则是对窝沟封闭剂产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
本指导原则适用于能预防龋齿，封闭牙齿窝沟点隙，阻断细菌进入和提高牙齿釉质的耐酸蚀性的树脂基窝沟封闭剂产品，产品分类编码17-10-04。不适用于口腔充填修复材料如水门汀类（17-05-01）、复合树脂（17-05-05）类等III类医疗器械。
产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》及有关规定。可采用《医疗器械分类目录》或行业标准中的名称，如“光固化窝沟封闭剂”、“窝沟封闭剂”、“牙科树脂基窝沟封闭剂”等名称。
参照《医疗器械分类目录》，窝沟封闭剂产品分类编码为17-10-04，按照第二类医疗器械进行管理。
应依据《医疗器械注册单元划分指导原则》划分注册单元。划分时应遵循以下基本原则：
3.1固化方式不同的产品应划分为不同的注册单元。如化学固化型与光固化型产品应划分为不同的注册单元。
3.2主要组成成分不同的产品应划分为不同的注册单元。但对于主要组成成分相同，仅着色剂不同的各型号产品可划分到同一注册单元，着色剂应符合相关规定。
以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件，以及每个型号规格的标识（如型号或部件的编号，器械唯一标识等）和描述说明（如装量等）。
如适用，注册申请人应当对主文档引用的情况进行说明。注册申请人应当提交由主文档所有者或其备案代理机构出具的授权申请人引用主文档信息的授权信。授权信中应当包括引用主文档的申请人信息、产品名称、已备案的主文档编号、授权引用的主文档页码/章节信息等内容。
按照固化方式不同，可分为两种形式。化学固化型（I型）、外部能量固化型（II型）。外部能量固化型又分为紫外光固化型、可见光固化型。
树脂基窝沟封闭剂一般由合成有机高分子树脂基质、稀释剂（单体）、引发剂、着色剂、无机填料组分，部分产品也会添加X射线阻射剂、氟盐或有机氟。
表1 常见产品组成及材料种类
注：以上是常见的材料，有些企业的产品选用的原材料可能不同于上面的材料。
说明原材料的选择依据及来源。明确产品所需全部材料的化学名称、CAS号、化学结构式/分子式、分子量及其分布（如适用）、使用量/组成比例、来源和纯度（如适用）、符合的标准和申请人的验收标准及相关的安全性评价报告，建议以列表的形式提供。
树脂基质和催化剂混合后，在催化剂作用下发生化学反应，固化完成。
光引发剂在特定波长和强度的光线照射下，产生自由基，引发单体聚合，交联形成聚合物。
将窝沟封闭材料涂布在牙冠的咬合面和颊舌面之间的窝沟间隙，渗入到窝沟后，逐渐固化变硬，建立一层屏障，保护牙釉质不受细菌及其代谢产物、食物残渣的侵蚀。另外，由于形成了局部密闭环境，促使残存的细菌凋亡，进而有效防止出现窝沟龋以及继发龋。
组成成分中包含氟的窝沟封闭剂产品除了能建立一层保护屏障外，还能利用氟与牙齿结构中羟基磷灰石结合的特性，提高牙釉质的硬度和抗酸能力，减少菌斑的形成并减少龋齿的发病率。
3.1适用范围/预期用途：用于封闭牙齿窝沟点隙，预防牙齿窝沟点隙处龋齿的形成。说明预期与其组合使用的器械，如牙科输送头、光固化型窝沟封闭剂应明确对光固化灯的波长及强度要求。
3.2预期使用环境：明确该产品预期使用的地点如医疗机构，说明可能会影响其安全性和有效性的环境条件，如光固化型窝沟封闭剂对环境中光线的特殊要求。
3.3适用人群：适用于拥有完好和初期龋坏牙齿的幼儿、儿童，明显的龋齿应选用其他适用的方式治疗。应根据患儿年龄来选择做窝沟封闭的牙齿位置，一般做窝沟封闭的最佳时间为：乳磨牙3～4岁，第一恒磨牙7～9岁，第二恒磨牙11～13岁，双尖牙9～13岁，另外对口腔卫生不良的儿童，虽然年龄较大或萌出时间较久，可考虑放宽窝沟封闭年龄。
3.4禁忌证应包括该产品不适用的疾病、情况及特定的人群等，如对产品成分过敏者禁用。
在国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心未查询到窝沟封闭剂产品的不良事件报道。在美国FDA-MAUDE数据库查询到该产品在临床使用时曾出现粘接不牢固以及过敏反应导致患者牙龈肿胀。
申请人应跟踪整理产品的不良事件、召回、警戒等相关信息，并将其作为风险管理的输入资料，进行风险评估和控制。
申请人应参照YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，识别与产品有关的危险（源）并分析和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性。
风险管理资料应包含风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果、剩余风险可接受性评价、与产品受益相比的产品风险可接受性综合评价等文件。
1.1风险分析过程：要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下；非正常使用条件下。
1.2危险（源）的识别应包括：对于患者的危险（源）；对于操作者的危险（源）；对于环境的危险（源）。
1.3风险形成的初始原因应包括：人为因素包括不合理的操作；产品结构的因素；原材料因素；患者依从因素；环境条件；综合因素。
1.4风险判定及分析考虑的问题包括：产品原材料生物学危险（源）；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；留置使用可能存在的危险（源）等。
根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对窝沟封闭剂已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危险（源），企业还应根据自身产品特点确定其他危险（源）。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度，或经风险分析，受益大于风险。
表2 产品主要危险（源）
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使用超出有效期的产品，造成因材料老化而导致产品性能不符合要求
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以上是该类产品可能存在的风险，申请人还应根据产品特点及生产过程识别产品风险点，并对风险点进行识别及管理。
产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全、有效的技术指标与检验方法。本指导原则给出窝沟封闭剂需要考虑的产品基本技术性能指标，但并未给出定量要求，可依据YY 0622制定，且性能指标不得低于强制性国家标准、行业标准。产品化学成分可在产品技术要求附录予以明确。
窝沟封闭剂产品的主要性能指标包括：一般性能、各组分的外观、固化的封闭剂、物理性能（I型封闭剂的工作时间、I型封闭剂的固化时间、II型封闭剂对环境光线的敏感性、II型封闭剂的固化时间、II封闭剂的固化深度、未固化膜的厚度）。
对于含氟类产品，若申请人声称组分中的氟在实现产品预期用途中发挥一定的作用，那么应将氟释放特性作为一项性能指标在产品技术要求中予以明确。
此外，若申请人声称产品具有X射线阻射性能，建议将该指标在产品技术要求附录中明确。
2.2同一注册单元内注册检验用典型产品确定原则和实例
同一注册单元内所检验的型号产品应当能够代表本注册单元内其他型号产品的安全性和有效性。若一个型号不能覆盖，除选择典型性型号进行全性能检验外，还应选择其他型号进行差异性检验。
应根据产品技术特点提交有关性能的研究资料包括物理性能以及与质量控制相关的其他指标的要求，所采用标准及试验方法的理论基础或实施依据。在进行性能研究时除对YY 0622的相关指标进行研究外，还应对重金属限度、铅限度、与牙釉质的粘接强度进行研究，对于具有氟离子释放特性的窝沟封闭剂产品，还应提供氟含量确定的依据，并对氟释放（μg/mm3）特性进行研究，并提交相关研究资料。
对于采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，申请人应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学确认资料。
窝沟封闭剂产品接触患者口腔粘膜和牙釉质，属于YY/T 0268中表面持久接触的器械，生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以考虑（但不限于）包括以下方面：
对于需要做生物学试验的，生物学试验项目可参照YY/T 0268《牙科学 用于口腔的医疗器械生物相容性临床前评价 第1单元:评价与试验项目选择》。
3.3.1有效期验证：应提供产品说明书中声称的有效期的验证资料。
在有效期验证试验中，应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键指标。若选择加速老化有效期验证试验，应说明所用加速条件的合理性。例如，在标准温度和升高温度情况下的降解机制应该是等效的，即温度改变而Arrhenius曲线的斜率保持不变。在不能证实等效性时，即不同温度下可由不同机制引起产品失效，应提交额外的合理性说明。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的贮存、运输环境条件下产品老化的机制相匹配。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》。
除产品的货架寿命之外还应模拟实际使用过程，对于产品开启后的稳定性进行研究，研究内容应当至少包括产品技术要求中的性能要求。
3.3.2包装验证：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。
产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633等），提交产品的包装验证报告。
包装材料的选择建议考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。其包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符，对于光固化型窝沟封闭剂产品，应当选择具有避光效果的包装材料。
对于列入《免于临床评价医疗器械目录》的窝沟封闭剂产品，申请人应当按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。
对于使用了新材料、活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能等不属于《免于临床评价医疗器械目录》中所列豁免临床评价的窝沟封闭剂产品，应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床评价技术指导原则》等相关规定开展临床评价。若通过临床试验路径进行临床评价，应当提交临床试验方案、临床试验机构伦理委员会同意开展临床试验的书面意见、临床试验报告、知情同意书样本，并附临床试验数据库（原始数据库、分析数据库、说明性文件和程序代码）。
产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求。所提交的文本和标签样稿应内容清晰、完整。说明书中所描述的适用范围、禁忌证等应与产品的临床评价保持一致。产品的性能指标、结构组成、货架有效期等应与综述资料和研究资料中所描述及验证的内容一致。还应执行YY0622适用部分对于说明书和标签的要求。同时要注意以下内容：
1.1使用化学固化型产品窝沟封闭术后24小时内不要咬坚果等过硬的食物，如核桃，也不要咬粘性较大的食物，如口香糖。
1.2建议在窝沟封闭术后3-6个月做一次复查，同时考虑到窝沟封闭的易脱落性，建议患儿每半年复检一次。
1.3说明书中应增加相关预防措施，如果不慎和皮肤接触，应用肥皂和水清洗皮肤，如果与眼睛接触或长时间与口腔软组织接触，应使用大量水冲洗。
1.4如发生过敏反应，应酌情就医，必要时可移除本品。
1.5对于含丙烯酸的产品应说明丙烯酸能穿透普通手套，如果封闭剂接触了手套，应摘掉手套，并用肥皂和清水洗手，并更换新的手套。
1.6操作中应避免交叉感染，牙科输送头专人专用。若包装内不配备输送头，应说明对需配合使用的输送头的要求，如输送头针体直径。
2.储存条件中应说明外部能量固化型窝沟封闭剂易受环境光线的影响，应避光保存。
3.使用方法中应详述窝沟封闭术的操作步骤及具体要求，应提示酸蚀时间、关注隔湿步骤、外部能量固化型应明确固化光照强度（mW/cm2）、波长（nm）及时间等。
申请人应当承诺已按照相关法规要求建立相应的质量管理体系，随时接受质量管理体系核查。
如适用，应当提供外包生产、重要组件或原材料的生产、关键工艺过程等情况的所有重要供应商名称和地址。
用于建立和维护质量管理体系的高层级质量管理体系程序，包括质量手册、质量方针、质量目标和文件及记录控制程序。
用于通过阐述质量方针、策划、职责/权限/沟通和管理评审，对建立和维护质量管理体系形成管理保证文件的程序。
用于为实施和维护质量管理体系所形成足够资源（包括人力资源、基础设施和工作环境）供应文件的程序。
高层级的产品实现程序，如说明策划和客户相关过程的程序。
用于形成从项目初始至设计转换的整个过程中关于产品设计的系统性和受控的开发过程文件的程序。
用于形成符合已制定的质量和/或产品技术参数的采购产品/服务文件的程序。
用于形成受控条件下生产和服务活动文件的程序，这些程序阐述诸如产品的清洁和污染的控制、安装和服务活动、过程确认、标识和可追溯性等问题。
用于形成质量管理体系运行过程中所使用的监视和测量设备已受控并持续符合既定要求文件的程序。
用于形成如何监视、测量、分析和改进以确保产品和质量管理体系的符合性，并保持质量管理体系有效性的文件的程序。
根据上述质量管理体系程序，申请人应当形成相关质量管理体系文件和记录。应当提交下列资料，在质量管理体系核查时进行检查。
9.4生产过程有净化要求的，应当提供有资质的检测机构出具的环境检测报告（附平面布局图）复印件。
9.5产品生产工艺流程图，应当标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。
9.6主要生产设备和检验设备（包括进货检验、过程检验、出厂最终检验所需的相关设备；在净化条件下生产的，还应当提供环境监测设备）目录。
9.8如适用，应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。
[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].
[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].
[5]国家药品监督管理局.中医器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医用康复器械通用名称命名指导原则等6项指导原则的通告2021年第48号[Z].
[6]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].
[7]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].
[8]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].
[9]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录：国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告2021年第71号[Z].
[10]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].
[11]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].
[12]GB/T 191,包装储运图示标志[S].
[13]GB/T 9937.2,口腔词汇 第2部分：口腔材料[S].
[14]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].
[15]YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验[S].
[16]YY/T 0127.9,口腔医疗器械生物学评价 第2单元: 试验方法 细胞毒性试验：琼脂扩散法及滤膜扩散法[S].
[17]YY/T 0127.13,口腔医疗器械生物学评价 第13部分：口腔黏膜刺激试验[S].
[18]YY/T 0127.15,口腔医疗器械生物学评价 第15部分：亚急性和亚慢性全身毒性试验：经口途径[S].
[19]YY 0622,牙科树脂基窝沟封闭剂[S].
[20]YY 0623,牙科材料可溶出氟的测定方法[S].
[21]YY/T 0823,牙科氟化物防龋材料[S].
[22]YY/T 0316,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[s].
[23]YY/T 0519,牙科材料 与牙齿结构粘接的测试[S].
[24]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南[S].
[25]GB/T 19633.1,最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].
[26]ISO 6874,Dentistry-Polymer-based pit and fissure sealants[S].
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