近日，美国FDA加速批准诺华Tafinlar（达拉非尼）+Mekinist（曲美替尼）组合疗法，用于治疗携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤的成人和6岁以上儿童患者。这是首款获批不限癌种治疗BRAF V600E实体瘤的BRAF/MEK抑制剂。

事实上，FDA已批准多款基于共同生物标志物（而非肿瘤起源的体内位置）的抗肿瘤药物。生物标志物是用于判断健康状况、疾病进展、对治疗等干预手段产生反应的生物指标。生物标志物有助于疾病诊断、预测未来疾病进展，也可用来识别特定患者的最佳疗法，监测疗法的安全性和有效性。通过生物标志物来准确识别患者，其本质是精准医疗的“成功”。

为了推进精准医疗的发展，FDA正在不断发展生物标志物相关政策，那么，这对诊疗产品的开发、批准又将产生什么样的影响？又能为制药企业带来哪些启示和行动建议？

▲资料来源：FDA

01、重视伴随诊断产品的开发

实现精准医疗，判断药物与患者的匹配程度是无法绕过的前提条件。这类帮助医疗人员评价患者是否适合某种药物的检测被称之为伴随诊断，伴随诊断是实现精准医疗的重要环节。

美国伴随诊断产品的相关实践起步较早。从伴随诊断产品获批时间上来看，美国伴随诊断产品集中爆发于2015年后，2015年-2022年(H1)，FDA共颁布了114个批文（包括新产品上市、更新伴随药品及联合用药方案、适应症）。

▲图1-1997年-2022年H1美国FDA批准的伴随诊断产品数量

数据来源：FDA

备注：此处的数量指FDA的批文数量，包括首次获批、增补适应症及更新联合用药方案

FDA于2014年和2016年先后颁布了《体外伴随诊断测试产业指南》和《体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则草案》，旨在帮助制药企业在药物早期研发时确定是否需要伴随诊断及是否需要特定药物和其伴随诊断产品的联合开发计划。

对FDA来说，理想方案是在药物研发的早期就确定需要开发的伴随诊断产品，两者同时开发并同时进入市场。FDA建议，开发者需对治疗和诊断产品的研发均有一定的了解。

此外，针对有充分生物标志物研究的精准新药，FDA将加速审批。基于生物标志物的精准药物开发，依据相应生物标志物对患者进行筛选并分组，具有生物标志物的特定患者群体对该药物的应答率就会更高，获益风险比大大提高，这样就自然提高了该药物被批准上市的可能性。对于那些针对严重威胁生命、临床需求未被满足的新药，FDA可提供加速审批通道，可能在Ⅱ期临床时就获得提前批准。

2018年，FDA又颁布了《在分子低频突变的疾病中发展靶向治疗》和《药物治疗研究中IVD的应用》两大草案，旨在临床研究中运用分子检测指导个体化治疗，为精准医疗指明方向。

02、重视替代终点在新药研发审批中的作用

为了更好地使用针对患者的治疗方案，生物标志物除了用于开发伴随诊断产品，同时也是新药研发的重要支持手段。

2016年1月，FDA与美国国立卫生研究院联合成立了生物标志物工作小组并发布《生物标志物、替代终点和其他研发药物工具资源列表》，明确了替代终点实质是用于预测临床效果有效性的生物标记物。

在评价新药品的安全性和有效性的临床试验中，通常采用临床终点或替代终点衡量临床效果。

临床终点，即临床结局指标，是反映患者感受、功能、存活特点或变量的指标。临床终点是最可靠的终点指标，直接衡量患者关键指标的改变，即患者的感觉或功能是否改善，或生存期是否延长。当临床结局需要较长时间研究，或者替代终点指标改善反映的临床效益被广泛接受时，可用替代终点预测临床效果。

FDA将临床试验中的替代终点分为三类：经过验证的替代终点、可能有效的替代终点、候选的替代终点。经过验证的替代终点，是指具有明确的作用机理和临床数据，能够有效预测临床效果，申请人可直接以此作为试验终点以支持药品标准审评途径，无需额外的有效性资料。可能有效的替代终点，是具有明确的作用机理，但是临床数据不足以证明其符合临床验证资格，这一类临床终点可用于严重或危及生命疾病药品加速审评途径。候选的替代终点，是仍处于评价状态，不能在药品审评中代替临床终点。

替代终点提供了一种新手段来衡量医疗产品的临床价值，且已广泛运用于新药审批之中。相关文献数据显示，2005年-2012年FDA批准上市新药中，约49%的新药是依赖于替代终点获得上市。 

截至目前，FDA共公布了195个替代终点，主要涵盖感染、消化道和代谢以及肿瘤领域。

▲图2-FDA公布的供参考的替代终点个数（按疾病领域分类）

数据来源：FDA，笔者整理

替代终点在神经系统、自身免疫疾病领域中的发展相对缓慢，但未来也有进一步发展的可能性。FDA药品审评与研究中心主任Patrizia Cavazzoni曾公开表示，希望加速审批路径能够更频繁地用于神经退行性疾病，同时需要衡量不同适应症在生物标志物和替代终点的可用性方面存在的差距，比如，她认为阿尔茨海默病可能会考虑利用加速批准。

2021年6月，Biogen的Aduhelm（阿杜那单抗注射液）基于替代终点Aβ获批，用于治疗患有轻度认知障碍或处于轻度痴呆阶段的患者。这意味着，在神经系统领域药物研发中开始接受运用生物标志物评估患者结果改善。

为促进替代终点的广泛使用，2008年，FDA开始探索建立生物标志物资格认定程序，以促进创新生物标志物在药物研发过程中的应用，减少重复审评。经该程序审评通过后即认定为合格的生物标记物，直接用于药物研发。

截至2021年7月，FDA共认证了约20个生物标志物。从目前认定情况看，申请人主要以病理学或药理学专家工作小组或联盟为主。

▲资料来源：FDA

FDA一方面积极推进替代终点在药品审评中的应用，另一方面也持谨慎接受态度。FDA在法规上明确，采用替代终点加速审评上市的新药需开展上市后临床研究，继续验证药品的临床效果。

03、总结

FDA鼓励在医疗产品开发和批准中运用生物标志物，以促进体外诊断、伴随诊断和药物研发，进而促进精准医疗的发展。

顺应FDA生物标志物的政策发展趋势，笔者认为，制药企业需要关注以下几点：

其一，基于企业自身的研发资源和能力，在疾病机制的研究基础上，适当开展生物标志物的研究。

其二，诊断业务方面，在进行新药研发的同时，考虑诊疗协同性。关注是否需要同时开发伴随诊断产品，以争取可能的新药加速审批的机会。

其三，制药业务方面，可以考虑运用经过验证的替代终点作为临床试验终点，以支持药品研发和审评。同时，需要重视上市后药物效果的评估。

【参考资料】

1.《Novartis | 首个BRAF V600E突变不限瘤种实体瘤适应症获批》，药渡，2022年6月

2.《速递 | 不限癌种！诺华精准疗法组合获FDA加速批准》，药明康德，2022年6月

3.《加强规范建设—浅谈伴随诊断及其国内外发展历程》，中国医药报，2021年

4.《伴随诊断专题报告：政策春风助力发展，伴随诊断国产替代进行时》，华安证券

5.《FDA颁新规，精准医学时代靶向研究新方向》，梅斯医学，2017年

6.《美国食品和药物管理局生物标志物资格认定程序及其实施情况》，《中国新药与临床杂志》，2018年第12期

7.《美国FDA药品审评中替代终点开发与应用》，《中国药学杂志》，2017年5月