时光如梭，转眼2022年已经过去了一半，展望2022的下半年，哪些重磅临床试验有望公布结果？日前，业内媒体Evaluate发表多篇文章，对2022年下半年的多项临床进展里程碑进行了盘点。今天这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享下半年值得关注的十大临床试验。
2021年，阿尔茨海默病抗体疗法Aduhelm（aducanumab）的获批无疑给这一领域带来大量关注，也成为产业热议的焦点。今年下半年，三款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体疗法有望公布3期临床试验结果。
其中，礼来（Eli Lilly and Company）公司的donanemab已经在2期临床试验中达到主要终点，将早期阿尔茨海默病患者的临床进展速度延缓32%。第三季度，donanemab与Aduhelm头对头比较的3期临床试验有望报告结果。这一试验主要评估它们清除患者大脑中淀粉样蛋白沉积的速度。今年在Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述指出，靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体清除大脑中淀粉样蛋白沉积的速度可能与临床试验中能否观察到患者功能性改善有重要的关系。
图片来源：123RF
罗氏旗下基因泰克公司的抗β淀粉样蛋白抗体疗法gantenerumab目前正在3期临床试验中接受检验，有望在下半年获得临床数据。这一试验的主要终点是认知能力，而非仅仅减少β淀粉样蛋白水平，一旦取得成功，意义重大。
渤健和卫材研发的另一款阿尔茨海默病抗体疗法lecanemab已完成向FDA滚动递交上市申请，这款疗法也有望在今年9月获得3期临床数据。
上述这三款抗体疗法均获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。
CRISPR Therapeutics与Vertex合作开发的基因编辑疗法CTX001有望完成在输血依赖性β地中海贫血和严重镰刀型细胞贫血病患者中进行的关键性临床试验。
CTX001是一款在研的自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白。胎儿血红蛋白是血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在。通过CTX001治疗，可以提高患者体内胎儿血红蛋白的水平，从而缓解这两类疾病的症状。
▲CTX001的作用机制：A，BCL11A是下调胎儿血红蛋白表达的转录因子；B，CTX001通过对BCL11A进行基因编辑，上调胎儿血红蛋白的表达（图片来源：参考资料[5]）
今年6月，两家公司公布了CTX001的最新临床试验结果，从总计75名患者中获得的结果显示，CTX001具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。两家公司同时表示，临床试验已经完成所有患者注册，试验进度支持年底前递交监管申请。对于CRISPR基因编辑技术，这可能成为又一项重大突破。
此外，Intellia Therapeutics将公布体内基因编辑疗法NTLA-2002治疗成人遗传性血管水肿（HAE）的初步结果。该公司与再生元合作开发的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001已经在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）患者的临床试验中表现出持久疗效。NTLA-2002的临床试验有望进一步展示体内CRISPR基因编辑的广泛潜力。
安进（Amgen）公司开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras在2021年获得美国FDA的加速批准，这是靶向KRAS突变驱动癌症的重要里程碑。不过已有研究也已经发现，KRAS G12C抑制剂单药治疗，会激发患者产生获得性耐药，导致疾病复发。因此，多家公司正在探索将KRAS G12C抑制剂与其它药物联用，治疗癌症的效果。
今年下半年，安进公司将公布Lumakras与重磅PD-1抑制剂Keytruda，或与SHP2抑制剂RMC-4630联用的1/2期临床试验结果。免疫检查点抑制剂已经成为癌症治疗的支柱之一，而SHP2抑制剂被认为能够与KRAS抑制剂产生协同作用。这些试验结果将检验KRAS G12C抑制剂与它们联用的潜力。在此前发表的临床前研究中，安进的研究团队发现这些疗法组合表现出比Lumakras单药更好的抗癌活性。
新一代减肥疗法整装待发
诺和诺德的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）已经获得美国FDA批准，成为2014年以来美国FDA批准的首款用于治疗普通肥胖症或超重的新药。该公司正在探索多种更有效的减肥疗法，其中，长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide与司美格鲁肽联用，治疗2型糖尿病的2期临床试验将在第三季度报告结果。胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。
在为期20周的1期临床试验中，剂量为2.4毫克的cagrilintide与司美格鲁肽联用，将患者体重降低17%，优于司美格鲁肽单药的表现。诺和诺德将在今年下半年启动3期临床试验，检验这一减肥组合的效果。
▲Cagrilintide与司美格鲁肽联用的1期临床试验结果（图片来源：诺和诺德官网）
2022年，我们有望见证首款呼吸道合胞病毒疫苗的诞生。在年幼和年长者中，这种病毒容易造成严重的感染，引起死亡。然而针对这种病毒的疫苗开发，却始终难言顺利。但这一切有望成为历史。
由葛兰素史克、辉瑞、以及强生带来的呼吸道合胞病毒疫苗目前正在全力冲刺阶段，前两种使用重组蛋白亚基技术，同时针对新生儿和老年人群体；第三种则使用腺病毒技术，主要用于成人。今年，这三款疫苗均在中期临床试验中取得了积极的成果，能激发针对呼吸道合胞病毒的中和抗体。它们的3期临床试验结果也有望在2022年公布。
Arvinas公司开发的靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解疗法ARV-471是一款潜在“best-in-class”蛋白降解剂。辉瑞已经与Arvinas达成数额可超过20亿美元的研发协议，共同开发ARV-471。去年12月公布的临床试验结果显示，无论肿瘤表达野生型ER还是突变型ER，ARV-471最高可将ER水平降低90%。在34名可以评估临床获益的患者中，临床获益率为41%。
今年下半年，Arvinas公司将公布ARV-471单药治疗ER+/HER2-乳腺癌的剂量扩展2期临床试验数据，以及与辉瑞的CDK4/6抑制剂Ibrance联用的初步临床试验数据。近期多款口服选择性雌激素降解剂（SERD）在临床试验中的表现不如预期，ARV-471作为另一类型的ER蛋白降解剂的表现也格外受到关注。
在蛋白降解领域，Kymera Therapeutics和赛诺菲联合开发的靶向IRAK4的蛋白降解剂KT-474将在今年下半年公布临床试验进展。
非酒精性脂肪肝（NASH）的发病机制复杂，科学家们在开发药物的过程中遭遇了许多挫折和失败，不过多家公司仍然在努力探索不同治疗策略。今年下半年，Intercept公司的奥贝胆酸（Ocaliva）治疗NASH患者的3期临床试验REVERSE有望公布结果。奥贝胆酸是一款法尼醇X受体激动剂。
在这一领域，Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin有望报告2期临床试验HARMONY的结果。
辉瑞的Prevnar 20是一款20价的肺炎球菌结合疫苗。它已经获得美国FDA的批准，在18岁以上成人中预防由疫苗中20种肺炎球菌血清型引起的侵袭性疾病和肺炎。然而儿童患者是肺炎球菌感染的主要人群之一，第三季度，辉瑞在儿童群体中进行的3项全球性临床试验将汇报结果。如果结果积极，将有望拓展Prevnar 20在儿童群体中的应用。
在儿童肺炎球菌结合疫苗领域，默沙东的15价疫苗Vaxneuvance近日已经获得FDA的批准。GSK和Vaxcyte也在开发24价疫苗。
治疗类风湿性关节炎的新机制疗法
GSK公司开发的otilimab是一款靶向粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的单克隆抗体。通过抑制GM-CSF的活性，它可以抑制下游的促炎症细胞因子的分泌并且抑制炎性细胞的增殖和激活。在中重度患者中进行的3项3期临床试验预计在第三季度获得结果。
在2期临床试验中，otilimab显示出在缓解疼痛方面的差异化效果。
▲Otilimab是一款具有独特作用机制的类风湿性关节炎疗法（图片来源：GSK官网）
近日RNAi领域的明星公司Alnylam开发的皮下注射RNAi疗法Amvuttra（vutrisiran）获批上市，只需每3个月注射一次，就能够逆转神经损伤。自首款RNAi疗法在2018年获批以来，美国FDA已经批准了5款RNAi疗法。
RNAi已经成为一种全新的治疗模式，作为这一领域的明星公司，Alnylam的目标是使用RNAi技术治疗患者人数众多的常见疾病。今年下半年，该公司靶向降解淀粉样蛋白前体（APP）的RNAi疗法ALN-APP有望报告初步临床试验结果。这款疗法使用了靶向中枢神经系统的偶联递送技术，是首款靶向APP的RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病。该公司用于治疗非酒精性脂肪肝（NASH）的RNAi疗法ALN-HSD也将报告初步临床试验结果。
从这些值得关注的临床试验中，我们不难看出，CRISPR、RNAi、蛋白降解疗法等全新分子类型正在扮演越来越重要的角色，有望成为未来创新疗法的中坚力量。许多亟需创新疗法的疾病，也正得到越来越多的重视。
我们期待这些疗法在未来取得积极成果，早日为更多患者带来更多希望！
参考资料：
[1] Big pharma’s key third-quarter data. Retrieved June 28, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/big-pharmas-key-third-quarter-data
[2] Key data catalysts for the industry’s small players. Retrieved July 1, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/key-data-catalysts-industrys-small-players
[3] Biotech’s important data reveals. Retrieved July 1, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/biotechs-important-data-reveals
[4] Fierce Biotech’s top 10 data readouts in 2022, Retrieved July 1, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/fierce-biotech-s-top-10-data-readouts-2022
[5] Frangoul et al., (2020). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
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