日前，正海生物发布公告，宣布其在研品种活性生物骨已完成技术审评阶段的资料补充，进入“主审审评”阶段。

骨修复材料一般有自体骨、同种骨、人工合成骨和活性生物骨四种。目前，自体骨凭借无排异反应等优势成为临床骨缺损修复的“金标准”。但是自体骨治疗来源受限，并且需要再次手术取骨，这种“拆东墙补西墙”的方法会造成取骨区的继发畸形，增加患者痛苦。

近年来，自体骨使用比例呈下降趋势。根据南方所数据显示，2017年我国自体骨应用比例下降至62%，仍高于美国的45%左右。

除自体骨外，骨修复材料使用广泛，主要包括天然骨修复材料和人工骨修复材料。活性生物骨则在骨修复材料上添加骨形态发生蛋白（BMP），凭借具备良好的骨诱导能力能实现高度的定向修复。BMP根据结构的不同已分成16种不同的骨形成蛋白(BMP1－BMP16)。

近年来BMP被广泛应用于多种哺乳动物及临床脊柱融合的实验和临床研究，目前BMP2、BMP6、BMP7，BMP9在动物实验中已被证实有较强的诱导成骨作用。其中以BMP9诱导成骨作用最强，BMP6次之，在小鼠实验中发现BMP2和BMP6具有协同成骨作用，这些实验支持了BMP能够替代金标准的自体骨移植。

注：A组: 含rhBMP－2活性生物骨；B组: 自体髂骨；C组: 硫酸钙；D组:空白对照 ( 不植入任何材料) 。图源·《中国矫形外科杂志》含rhBMP－2活性生物骨修复山羊胫骨缺损的实验研究

在目前临床工作中，只有少数商业成品(重组人类骨形成蛋白2和重组人类骨形成蛋白7：rhBMP2和rhBMP7)被批准用于人类融合手术。2002年，美敦力的Infuse（BMP-2）通过FDA批准。该产品上市以来峰值销售额接近10亿美元，一度占据全球骨修复材料50%的市场份额。不过，这项批准仅仅是为了将其作为传统脊柱融合术的替代治疗手段，因此Infuse上市前的安全性测试明显少于其他产品。

美敦力Infuse·图源网络

从Infuse批准通过的2002年开始，美国观察报刊“今日医学要闻”分析了 FDA 数据发现，政府医疗器械不良事件报告系统中，有超过6500份研究指出与Infuse相关的问题。通常使用这款脊柱植骨替代材料致使其骨细胞过度增生，环绕脊柱造成神经压迫，给大量患者造成不可逆的伤害。

而正海生物的活性生物骨产品对标品种为美敦力的Infuse。不过，正海生物表示，自家企业的活性生物骨产品通过基因工程大幅增强了BMP-2和载体的结合力，显著减少BMP-2的用量，克服了Infuse因BMP-2 浓度过高导致异位骨生成等并发症的副作用。

在活性生物骨领域，欧美等地区早已实现布局，市场主要被美敦力与史赛克两家企业所占据，产品除了美敦力的Infuse，还包括史赛克的OP-1Implant、OP-1Putty以及Osigraft等rhBMP7产品。但两家活性生物骨产品目前并未在国内获批上市，也无在国家药监局提交国注册申请。

但BMP在药物浓度控制、载体材料以及施放时间上具有较高的技术壁垒，在国内活性生物骨涉足企业甚少。在正海生物之前，九源基因已推出rhBMP-2类似产品“骨优导”，通过脂质体包封rhBMP-2改良生物相容性、修复因子的缓释、吸收情况。虽然九源基因和正海生物的两款产品的适应症相同，但有业内人士表示九源基因“骨优导”为非活性，不过产品上市后仍受到不少医患的青睐，其目前价格在3000~4000元/1mg。

此外，2014年力度生物的生物活性可降解珊瑚羟基磷灰石人工骨材料产品（rhBMP-2）在解放军昆明总医院完成首例植入......

一直以来，正海生物活性生物骨产品的研发上市动态备受业内关注。据了解，活性生物骨是“以医疗器械作用为主的药械组合产品”，为企业首款“非单一医疗器械产品”，该产品构成包括医疗器械和药品两部分，研究工作复杂，注册审评难度相对较大。

从研发至今已历经十六年之久。有资料显示，早在2005年正海生物就开始了活性生物骨的研发工作目前活性生物骨提交发补后，仍处于技术审评阶段。根据规定，国家药监局医疗器械技术审评中心应当在收到发补资料之日起60个工作日内完成技术审评。此后行政审批和批件制作环节时限分别为20和10个工作日。因此，国家药监局将于90个工作日内出具最终审评结论，预计明年可获批上市。

随着人口老龄化趋势下，我国骨科临床对于骨缺损修复材料的需求旺盛，且存在巨大的临床需求空缺，市场规模逐年增长。国内骨修复材料行业规模约为39.3亿元，预计到2023年增至96.9亿元，复合增速为19.8%。依据产品优势，未来正海生物的活性生物骨上市后有望夺得头部市场。

不过受医保控费等的影响，未来能否打开市场，或取决于定价。目前临床中用于骨缺损治疗的主流品种是同种骨，2立方厘米要4000块钱，价格较贵。同种异体骨800元一条，一般一个病人要用2、3根。有骨科医生表示，正海生物的活性生物骨定价于2立方米2000到3000元比较合适，便于他们在临床中推广。

总的来说，活性生物骨产品的问世将颠覆传统骨修复治疗，对无法愈合的骨损伤、骨不连，以及遗传性骨缺损具有良好的治愈作用。尽管目前全球已上市的rhBMP产品临床使用中出现了许多并发症，但结合现代组织工程、3D打印等技术，让rhBMP的使用可以扬长避短。寻找新的辅助因子，减少局部使用浓度，达到促进骨形成、减少并发症的效果。

参考文章：

中国矫形外科杂志《脊柱融合中应用BMP的并发症综述》

sisyphus_m《美敦力脊柱融合器 Infuse 从手术室走入法庭》

太平洋证券《重磅品种活性生物骨完成资料发补，市场前景广阔》

Eshare医械汇《国内首创“活性生物骨”上市在即，有望成为规模超10亿大品种》