人工心脏瓣膜的类型与研发实验要求
来源: 创新网 作者: 2021年04月16日 13:26

心脏由右心房、右心室、左心房以及左心室四个弹性腔室组成。心房与心室之间及心室与动脉之间依次有三尖瓣、肺动脉瓣、二尖瓣及主动脉瓣。这四个瓣膜作为血液形成单向流动的生物阀门,对心脏正常地推动血液循环起着极其重要的作用。可见,只有心脏瓣膜准确而有效地执行而不发生返留。若心脏瓣膜发生障碍或病变,将会逐渐发生粘连、增厚、变硬,从而出现瓣膜口狭窄、缩小等症状,导致严重的血液循环障碍,甚至会危机人的生命。

 

早在20世纪初期,心脏瓣膜疾病的外科治疗就已经开始。但早期的瓣膜成形手术并不能彻底改变瓣膜的病理损害,疗效有限。1953年,Gibbon成功地运用人工心肺机进行心内直视手术,为置换人工心脏瓣膜创造了条件。1960年,Harken医师首先用人造球笼式机械瓣,置于主动脉瓣生理位置,即冠状动脉开口下方、主动脉瓣环上,获得成功,引起人们的重视。同年,Starr用改进了的球笼式机械瓣为患者施行二尖瓣膜提换术,同样取得成功。从此,开创了用人工心脏瓣膜替换术治疗心脏膜病的新时代。

 

目前,临床上应用的人工心脏膜主要有机械瓣和生物瓣两大类。机械瓣的主体用非生物人工材料制成,也就是应用金属(如钛合金、不锈钢、低温热解碳、高分子材料等)按机械原理设计、加工制成,具有单向阀血流功能,缝置于心脏瓣膜区,可代替已病损、丧失功能的原有人体自然心脏瓣膜功能的器件。应用机械瓣置换心脏瓣膜后必须长期存活的重要因素。


生物瓣的主体采用生物组织材料,并按照人类半月瓣的结构原理制成。利用生物薄膜制成的三个瓣叶,或直接将人或动物的主动脉瓣(包括瓣叶及瓣环)剥出并镶在特制的瓣架上。生物瓣所使用的生物材料有动物的半月瓣或仅适用其他种的组织薄膜(牛心包、猪主动脉等)。从流体学性能来看,由于生物瓣口中心无任何活动提阻挡,血流最近似生理流型,加之生物膜材料与血液的接触而不易形成血栓,因此,生物瓣收到广泛的重视。


但当时生物瓣的耐久性察,直到1968年,CARPENTIER使用戊二醛处理生物组织材料之后显著增加了使用寿命,生物瓣在临床上才得到广泛地应用。但生物瓣置换术后,尽管无需长期的抗凝治疗,但术后一番生生物瓣钙化和衰败,导致植入的生物瓣发生功能障碍,而需再次手术置换。随着生物医学工程的发展,应用生物课降解的聚合物支架构建组织工程心脏瓣膜。


随着生物医学工程的发展,应用生物可降解和聚合物支架构建组织主要应解决如支架材料的选择与构建和种子细胞的选择等问题。DoFnnen等报告应用组织工程心脏瓣膜为施行Ross手术的病人置换肺动脉瓣成功,而且经过超声动图观察1年,瓣膜活动良好,没有钙化。组织工程瓣膜是近年来在发达国家研究的新课题,在我国几个医疗中心也已经起步。

 

无论哪一种瓣膜,在设计制造时都应重视以下几个问题:

(1)材料与基体组织相容性要好,不易凝血,对血球破坏性要小;

(2)坚固耐用,能保持其生物性能和几何学特性数十年;

(3)要符合血流动力学规律,对前进血流不产生阻碍,压力差要小;

(4)瓣膜开闭迅速,闭合要相对完全;

(5)瓣环缝制固定时,要易于操作,使缝合安全、可靠;

(6) 瓣膜开闭的声音要小,不刺激病人。

 

机械瓣膜

 

机械瓣膜的结构

机械瓣膜的基本结构可分为三部分:瓣架、阀体、缝环。


1 瓣架

(1)瓣环:笼球瓣的圆环称瓣环,瓣环开口称瓣口,其内径称瓣口内径或瓣环内径。瓣环关闭,球体坐落于瓣环。

(2)笼架:从瓣环伸出的金属小柱体称笼柱,笼柱相交部分称笼柱顶。瓣环与笼柱组合合成笼架。


2 阀体

瓣膜打开或关闭时,起阀门作用的活动构件统称阀体。如笼球瓣的球体,侧倾碟瓣膜的碟片。


3 缝环

缝扎于金属瓣环槽沟内供缝合用的弹性组织品称缝环。倾侧蝶型瓣膜的瓣环紧贴于金属环外侧,坐落于心脏瓣环的弹性织品环称组织环,其外周直径称组织环直径。

 

生物瓣膜

 

生物瓣膜也称组织瓣,由于制作时采用的组织不同,又可分为同种瓣及一种瓣两类。

生物瓣的结构包括三部分:瓣架、瓣叶、缝环。

生物瓣膜材料的特点

在生物瓣膜的加工过程中,由于所选择生物材料之间的差异以及单个制作工艺方面的因素,也会影响生物瓣膜的质量和使用寿命,从而妨碍生物瓣膜的进一步广泛使用和发展。瓣膜的生物材料在体内钙化衰败导致瓣膜失灵,产生钙化衰败的机理和如何防止过早钙化衰败,是当前生物瓣膜研究领域中的重大课题。根据观察,牛心包瓣、猪主动脉瓣植入体内所形成领域中的重大课题。根据观察,牛心包瓣。猪主动脉瓣植入体内所形成的钙化形态和钙化区的分布于钙化速率各不相同。生物瓣材料瓣植入体内所形成的钙化形态和钙化区的分布于钙化速率各不相同。生物瓣材料的疏水性对钙化的影响也很大。生物材料可能现在弹力纤维上,钙离子与弹性朊基质相互形成带正电的聚合物,从而吸引可血中带负电荷的磷酸根离子,中和了钙键基质的正电性,形成磷酸盐,促成钙化结晶的形成,最终会导致生物瓣钙化。


生物瓣膜材料在目前的使用中,均由戊二醛处理制备。戊二醛作为膜材防腐剂和交联剂,在提高牛心薄膜材料的强度和韧性的作用已被实践所证实。戊二醛处理也能在很大程度上掩盖和减少生物材料的免疫原性,从而保证生物膜材料在体内长时间植入而不引起明显的免疫反应。但近年来的研究表明,用戊二醛处理生物瓣,很可能也是导致生物瓣钙化的一个不可忽视的因素。新鲜猪主动瓣和已经用戊二醛处理的主动脉瓣同时这就让人体3周后,前者未发现任何钙化点,后者出现了极明显的瓣膜钙化区。有关戊二醛促使生物吧钙化机理尚不清楚,但多数作者认为戊二醛处理生物材料时,胶原纤维结构本身有一种钙键,通常由糖胺聚糖类物质掩盖,膜材经戊二醛处理后,多糖类物质被除掉,钙键能以磷的形式共价结合在钙化沉积物物上,也会导致钙化。

 

组织工程瓣膜

 

组织工程心脏瓣膜主要采用人工合成材料,同种或异种的脱细胞心脏瓣膜作为组织工程心脏瓣膜的支架,通过将体外扩增的患者自体活细胞种植在瓣膜支架上,细胞能够牢固粘附、生长,使其具有正常瓣膜组织的新陈代谢功能,最后应用于置换病变的瓣膜,在体内发挥类似于正常瓣膜的功能。

 

人工心脏瓣膜的通用技术条件

 

标准GB12279-90规定了人工心脏瓣膜(以下简称人工瓣膜)的术语和设计、生产、试验方法及包装和标签等方面的要求,该标准适用于所有以非人体组织材料制成的人工瓣膜。


材料试验 


1 要求和方法

用于制造人工瓣膜的所用材料都必须经过识别和鉴定,并说明其性能,识别和说明性能的方法与所试验材料有关,在评价瓣膜材料中,可以采用的试验方法如表6-5-1所示。

表6-5-1评价瓣膜材料可采用的试验方法

材料

性能/特性

已规定试验方法的国际标准

金属合金

基本力学性能和抗腐蚀性能

ISO《外科植入物—金属材料》

可塑性材料

分子量(相对溶液黏度)

ISO5832/1《外科植入物—超高分子量聚乙烯—第一部分:粉末》

灰分含量

ISO3451《塑料—灰分的确定》

熔流指数

ISO1133《塑料—热塑性材料熔流率的确定》

拉伸性能

ISO/R527《塑料—拉伸性能的确定》

弯曲性能

ISO178《塑料—刚性塑料弯曲性能的确定》

陶瓷—氧化铝

ISO6474—《外科植入物—氧化铝陶瓷材料》

生物材料

拉伸性能

ISO/R527《塑料—拉伸性能的确定(可适用)》

 2 试验报告

试验报告应包含下述资料:试验原理;试验材料类别(如化学署名或生物来源);样品识别(如批号);试验样品号;如试验方法不同于本标准中推荐的方法,应说明试验方法的全部细节;试验结果。 

 

部件试验

 

1 要求和方法

人工瓣膜各部件的样品应进行生物相容性、耐久性及机械性能的试验,有的部件试验也可以用完整的人工瓣膜的试验来完成。

 

2 试验报告

试验报告包含下述资料:试验原理;试验部件的说明;试验样品号;试验方法的叙述;试验结果。

 

人工瓣膜试验


所有准备试验的人工瓣膜都应当时质量合格的成品(可除去缝环)。试验以前,每个人工瓣膜都要按照生产单位采用和准备采用的消毒规程进行消毒,在瓣膜可由用户再次消毒的情况下,应当采用生产单位推荐的最苛刻的条件和可允许的重复消毒的最大次数进行消毒。

在下述个条所述的试验报告或研究报告中,应说明每个试验瓣和对照瓣的类别,型号,安装直径,缝环外径和外廓高度,应说明每个试验班的瓣架和瓣阀使用的材料、各种材料的比重和各构件的质量和瓣阀的行程等。


试验主要包括流体力学试验,体外耐久性试验,动物试验。


流体力学试验,试验目的获得人工瓣膜在整个循环周期内的流体力学的数据。通过试验得到下列参数:平均跨瓣压差,过瓣的平均流量和均放根流量,搏出量,循环率,循环期间的平均动脉压力,通过试验班的前向流持续时间与循环周期之比和三种循环率下的返流量。


试验报告应包括下述数据资料:

说明试验流体在试验条件下的温度,黏度和比重。提供按以上要求制作的脉动流模拟测试装置,试验回路及有关装置的主要部件的资料,包括系统示意图,系统中有关腔室尺寸,测压点和相对于瓣膜缝环中间平面的位置,提供在约70cycle/min的循环率下典型的压力和流量波形。用适当的文件资料对试验吧的打开和关闭动作进行评价,如有可能,说明在试验条件下瓣膜附近曲艺的流场情况。

 

在每种模拟条件(心输出量,循环率)下,对每个试验瓣和对照瓣用图表的形式详细给出以下数据(平均值、范围和标准偏差):模拟的心输出量;循环率;前向流向持续时间与循环周期之比,搏出量;平均流量和均方根流量;平均跨瓣压差,有效开口面积,返流量,返流比,整个循环的平均的动脉压力。

 

体外耐久性试验


试验目的

获得人工瓣膜在体外测试条件下形状改变和耐久性的数据。

试验报告

试验报告应包含下述数据资料,1 说明试验流体在试验条件下的温度。黏度和比重;2 详细说明试验装置和试验方法,包括测试系统的简图;3循环率;4用试验瓣和对照瓣的扩瓣压差数据,压力波形,瓣膜开闭特性的适当的直观记录来说明试验方法的有效性;5详细描述试验完成或瓣膜失效时人工瓣膜的状态,对任何损坏都应当用适当的手段如组织学或表面特征等来充分说明损坏的情况。


动物试验


临床前,将瓣膜植入动物体内旨在得到在体外试验中无法获得的瓣膜性能数据,特别是关于血液动力学性能和生物相容性方面,可得到很有价值的资料。目前尚未确定同一的可以接受的动物类型,应当认识到,每一种动物都有各自的优点和局限性,因此必须研究这些因素的影响。


试验目的

获得人工瓣膜在植入活体后功能的数据。


试验要求

必须用同类动物进行试验,其中,至少三头动物术后处于良好状态,获得急性期的完整资料,动物植入瓣膜后至少应存活一个月以上,以获得慢性期的有关资料。对每一个植入人工瓣膜的动物都必须进行尸检。


试验报告

试验报告应包含下述资料:1详细说明所用的动物,包括使用这种动物的理由及每头动物在试验前的检查数据,2每头动物在植入人工瓣膜后作所检查的病理报告,这个报告应包括人工瓣膜在原位的情况和主要器官血栓栓塞的直观记录,假如动物死亡,则必须说明死亡的原因,3 记录动物存活器件接受药物治疗中所用药物的名称,剂量和使用方法,特别是抗凝药物及使用效果,4所进行血液检验的情况和结果,包括瓣膜植入后到进行这些血液检验之间所经过的时间;5术后人工瓣膜血液动力学性能的评价报告;6从受动物身上取出瓣膜的外观及结构变化的直观记录,例如肉眼可见的损伤,材料退化,变形和钙化,如有可能,应按上述的流体力学试验方法取出瓣膜的功能。


临床评价


研究目的,获得人体生理条件下人工瓣膜的性能数据。

研究范围,医院的数目,应当至少在三家医院进行临床评价,每个医院至少应植入20个主动脉瓣或20个二尖瓣,每种瓣膜应包括尽可能多的尺寸规格。

病人数目,至少应研究60个单独植入主动脉瓣和二尖瓣的病人,每种瓣膜至少20个。

研究持续时间,在最后一个人工瓣膜植入后,三分之一的病例至少应继续随访12个月。


临床研究报告

研究报告应按以上临床资料要求收集资料制成表格,还应在合适的地方说明下述资料,1用统计学方法分析生存率和无并发症的比例,2分析死亡原因和并发症产生的机理。3从以下几个方面整理研究结果,生存总数,无并发症生存的比率,无特定并发症生存的比例。

 

消毒,包装和标签


1)消毒

生产单位可提供消毒或不消毒的人工瓣膜,生产单位采用或推荐采用的消毒方法不得使产品发生于人体组织不相容的变换,也不得在机械性能或其他性能方面造成明显的影响。如果人工瓣膜可由用户消毒,生产单位必须详细提供所推荐的消毒方法,包括永福可采用的重复消毒的最大次数。


2)包装

单间容器:人工瓣膜应当包装在单件容器内,单件容器应设计使其一旦打开就能明显地看出封口已破坏单件容器应能在正常的经销,运输和贮存的条件下保持人工瓣膜的无菌状态,允许以无菌方式取出瓣膜。

外部容器,应有一层或多层外部容器来保护单件容器。


3 ) 标签

单件容器,每个单件容器应当至少注明以下事项:1人工瓣膜的名称,类别,型式,安装直径,序号等;2已消毒或未消毒的标记;3假如包装提前打开或损坏时禁止使用该产品的警告;4消毒日期(年,月)及消毒失效期(年,月);5如有必要,写明失效期(年,月);6生产单位名称,住址。

外部容器,每个外部容器应注明前述单件容器所规定的所有事项及贮存的方法。


4)产品说明书

每个单件容器应随带产品说明书,其中至少包括下述内容,1人工瓣膜的名称和类别,型式;2取出和使用人工瓣膜的注意事项;3必须遵守某些预防措施的说明;4使用人工瓣膜和技术说明;5所需附件的描述和使用说明;6推荐的贮存方法;7写明可以经受重复消毒的最大次数及推荐的消毒方法;8人工瓣膜所用的主要材料的名称;9生产单位名称,电话(或电报等)及住址。


5)病人识别卡

每个单件容器应随带一份病人识别卡,由医生填写交病人保存,包括下述内容,1病人姓名;2医院病历号,3医院名称及地址,4瓣膜植入日期,5植入位置,6生产单位名称,7人工瓣膜的类别,型式,序号及尺寸。


6)随访卡

每个单件容器应随带瓣膜随访卡,随访卡一式三份,由医生填写,一份医院存档,一份存入病例,一份寄回瓣膜生产单位。随访卡的内容至少应包括瓣膜的类别,型式,尺寸,序号,病人简介,手术前后的诊断,治疗情况及随访结果等。


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