亦正亦邪,星形胶质细胞与老年痴呆的“爱恨情仇”
来源: 生物探索 作者: 原创 张佳兴 2020年11月27日 13:41

亦正亦邪,星形胶质细胞与老年痴呆的“爱恨情仇”



星形胶质细胞,作为胶质细胞的一种,在哺乳动物的脑内普遍存在,其分布在神经细胞的胞体和树突轴突之间,起着支持、引导和分隔神经细胞的作用。同时,星形胶质细胞也可以分泌许多细胞因子和神经营养因子,增强神经元的存活,发挥调节和保护神经元的作用。
但是近年来的研究表明,在阿尔兹海默病、帕金森病等患者的脑组织中,存在大量状态异常的反应性星形胶质细胞,这些细胞能破坏神经元,是神经退行性疾病的罪魁祸首。但由于缺乏合适的实验模型和精确的分子机制,其体内功能尚不清楚。
近日,国际学术期刊《nature neuroscience》在线发表了韩国科学与技术研究院脑科学研究所的Hoon Ryu团队韩国基础科学研究院认知与社会中心的C Justin Lee团队名为“Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2- production”的研究成果,揭示了高度反应性星形胶质细胞产生的H2O2是阿尔兹海默病神经变性的关键决定因素

DOI: 10.1038/s41593-020-00735-y
首先,研究人员通过GFAP-CreERT2小鼠和iDTR小鼠(GiD)杂交获得白喉毒素受体(DTR)靶向星形胶质细胞的小鼠模型。iDTR小鼠注射白喉毒素,当与其他细胞类型特异性的Cre小鼠杂交后,可诱导神经元、小胶质细胞和少突胶质细胞选择性细胞死亡。但是,研究人员发现,GiD小鼠中包括皮层、海马、纹状体和杏仁核在内的几个大脑区域中的星形胶质细胞都变得肥大,而没有死亡。因此,研究人员推测,星形胶质细胞规避白喉毒素损伤可能与星形胶质细胞的高代谢和降解潜能有关

GiD模型中,星形胶质细胞肥大
与脑损伤和APP/PS1模型中的反应性星形胶质细胞相似,研究人员发现GiD模型鼠中,星形胶质细胞显示出MAO-B介导的异常GABA和毒性GABA释放,表明在GiD星形胶质细胞中MAAO-B通路被激活。同时,GiDs中H2O2的水平显著升高。

GiD星形胶质细胞中,H2O2产生
随后,研究人员研究了GiD小鼠大脑中反应性星形胶质细胞对邻近神经元的影响。结果表明,高度反应性星形胶质细胞产生的H2O2可介导GiD小鼠神经变性,认知缺陷,脑萎缩和死亡。在阿尔兹海默病患者的大脑显示出严重的氧化和亚硝化应激,并存在高度反应性星形胶质细胞。

阿尔兹海默病患者大脑中星形胶质细胞肥大
总的来说,研究人员使用一种新开发的反应性星形胶质细胞的动物模型-GiD来研究星形胶质细胞在神经退行性疾病中的作用,首次发现高度反应性星形胶质细胞产生大量的H2O2可引起神经元死亡、脑萎缩、认知障碍等,为神经退行性疾病机制的揭示和治疗提供了理论依据。

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参考资料:

[1] Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2- production. 

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