Nature:阿兹海默症的罪魁祸首竟然是感染?
来源: 生物探索 作者: Hanson 2020年11月06日 16:27

Nature:阿兹海默症的罪魁祸首竟然是感染?


本文转载自“ Hanson临床科研


老年痴呆症(Alzheimer’s disease, AD)是在导致人类死亡的主要原因之一,并影响全球影响约5000万人的健康和生活
与其他主要疾病不同的是,目前尚无批准的任何疗法来减缓或逆转AD
为了攻克AD,从1998年起至今,全球累计投入超过6000亿美元的研发费用。包括辉瑞、礼来、罗氏、默沙东、阿斯利康、默克等知名制药公司,均在AD药物研究中投入过巨额资金,但均宣布失败或者不得不终止研究。
这些研发中最重要的治疗靶点,是针对大脑中的β淀粉样蛋白(Aβ)斑块
Aβ斑块一直被认为是导致AD的罪魁祸首
Aβ本来是以孤立的分子存在,在人体的正常代谢中可以被降解。但是由于某些原因,Aβ逐渐聚集成团,最后形成不能被有效清除的Aβ斑块。同时,Aβ斑块进一步触发免疫级联应答,引起神经炎症,并诱导产生tau蛋白纤维缠结。最后导致神经元死亡,从影像学上直接看到的就是脑萎缩。

于是以清除Aβ为目标的系列新药被研发并频频开始临床试验。包括目前最有希望有效、也是目前几乎唯一有希望获得美国FDA批准的药物,Biogen(百健)公司的人源单克隆抗体aducanumab,正是选择性结合大脑的Aβ斑块,让小胶质细胞将这些斑块清除
Aβ只是毒害大脑、引起痴呆的恶棍吗?
德国的Alison Abbott于11月4日在Nature新闻版撰文,总结了感染与AD发病的系列高质量研究,指出Aβ具有另外一个极其重要的作用:1,Aβ原本是帮助保护大脑抵抗外来感染的英雄;2,在抵抗感染的过程中,Aβ过度表达而成为难以清除且导致AD的Aβ斑块
来源:Nature 559,S4-S7(2018)。
如上图所示,大脑中的微生物感染导致细胞因子的释放,激活人体酶将淀粉样蛋白前体剪接成淀粉样蛋白(Aβ),聚集成团以捕获病原体,但同时也形成了难以清除的Aβ斑块
这不禁让我想起了之前看过的一部电影:300。即“斯巴达三百勇士”。古希腊联邦时代,斯巴达重装武士是抵抗波斯大军的主力之一,更在温泉关一役中以少胜多,成为抗击外敌的英雄
但真实的历史中,斯巴达人在希腊联邦内却是恶棍。抵抗波斯人的战役中,激发出越来越多、越来越强的斯巴达重装勇士,逐渐成为其他希腊其他城邦的噩梦;很多城邦遭受斯巴达人的压迫,被斯巴达人杀害、或者成为斯巴达人的奴隶而被肆意奴役。
回到Aβ和AD。正如目前越来越多的证据显示的,Aβ是大脑抵抗感染的英雄;但在抵抗感染过程中变得越来越多、越来越大的Aβ斑块,却成为了导致老年性痴呆的罪魁祸首。
对于感染和AD的关系,Aβ在中枢神经系统隐匿感染中及后续AD发展中的作用,还需要更多深入的研究。
但我们需要警惕的是,目前正在待批的第一个真正可以阻遏AD病情进展的药物,正是以清除Aβ为目标的单抗。这种治疗意味着,抗Aβ单抗在清除Aβ斑块的同时,可能也会削弱人体对抗颅内感染的防御系统。 

参考资料:

[1].Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?

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