冠脉介入新标杆,营收近600亿的德国B. Braun如何凭借药物涂层球囊后来居上?
来源: 创新网 2020年10月04日 18:04

冠脉介入新标杆,营收近600亿的德国B. Braun如何凭借药物涂层球囊后来居上?

原创 徐文娟 动脉网 


在心血管疾病中,冠状动脉疾病十分常见,其发病率逐年攀升。2018年,中国的冠状动脉介入性治疗手术已超过90万例,较上一年同比增长约21.5%,从2009年到2018年复合增长率为16.7%,总体呈加速增长的势头。


对于冠心病的治疗,介入占了相对最重要的位置。随着技术的进步、器械工艺的发展,主要经历了经皮冠脉球囊扩张、金属裸支架、药物洗脱支架等三个重要的时代。


随着介入技术的深入研究,尤其是支架内再狭窄目前依然是世界性难题,为解决这类问题,人们探索了生物可降解支架的途径,但是可降解材料的不同步降解增加了远期介入部位血栓的可能性,人们又逐步进入了探索药物涂层球囊(DCB)的时代。


DCB是将普通球囊成形技术与药物洗脱技术结合,将抑制细胞增生的药物附着在球囊表面,膨胀过程中将球囊上的药物输送到病变局部血管壁内,达到抑制平滑肌细胞增生的作用,防止血管再狭窄。


由于血管内无永久异物,克服了支架内血栓、支架断裂、金属过敏等缺陷,并且可缩短术后双联抗血小板治疗时程,减少出血并发症的风险。近年来,DCB治疗冠状动脉原发LVD病变的安全性及有效性逐渐受到关注,包括DCB在冠状动脉原发大血管病变中的应用,循证证据也越来越多。


DCB治疗技术的突破,为临床治疗冠心病带来了更多的可能。在国际市场,除了像美敦力、波士顿科学等医疗巨头掌握着该领域的前沿技术,还有这样一家企业,它成立逾百年时间,从最初的一间小小药店发展成为一家医疗耗材供应的跨国公司,近年来才聚焦于药物涂层球囊的突破创新,短短几年时间里,凭借技术创新、打磨出顶尖的球囊产品,一跃成为行业标杆,它就是德国的B. Braun(中文名:“德国贝朗”)。


动脉网试图从DCB药物涂层球囊的发展历程以及B. Braun在药物涂层球囊上所做的突破和创新轨迹,为国内的药物球囊创新发展提供一些启发。


DCB药物涂层球囊的发展轨迹


20世纪60年代,球囊成形术作为一项革命性新技术最早被应用于外周动脉疾病的治疗。德国医生Andreas Grüenzig在瑞士做了世界上第1例经皮冠状动脉腔内成形术,随后又将此技术引入冠状动脉的治疗领域,从而给冠状动脉疾病的治疗带来了一大飞跃。从那时起,经皮冠状动脉介入治疗进入了快速发展的轨道。


而后,裸金属支架(BMS)的出现在一定程度上解决了球囊扩张后可能会面临的血管壁夹层、血管急性闭塞和血管弹性回缩等问题,但随之却带来了另一不得不面对的挑战,即支架内再狭窄。金属支架对血管内膜的持续性刺激,可导致血管内膜增生过度,引起支架内再狭窄(ISR),发生率可达30%。


为了降低ISR的发生率,医生最终选择了药物洗脱支架(DES)。此类支架携载免疫抑制剂或抗肿瘤药物,在病变血管局部释放后,可在较长时间内持续低剂量释放所携带的药物,能够有效抑制血管新生内膜过度增生,显著降低ISR的发生率。遗憾的是,DES对血管内膜增生的抑制,可导致一小部分患者内皮愈合延迟,DES所携带的聚合物还可能导致血管壁的炎症和血管内皮功能障碍,由此会诱发晚发或极晚发支架内血栓形成。


药物涂层球囊的概念最早在20世纪80年代提出,但由于DES的出现并逐渐应用于临床,DCB发展较为缓慢。受早期一些血管病变部位局部给药研究的启发,两位德国医生Ulrich Speck和Bruno Scheller一直致力于寻找一种新的、有别于以传统支架为载体、影响内皮增生过程的药物输送系统。他们以对比剂为血管内药物输送的载体,将抗增生药物——紫杉醇加入对比剂中,这样随着药物溶解度的提高,病变局部药物的浓度也大幅提高。DCB的构想初见雏形。


北京医院心内科季福绥教授在《药物涂层球囊在心血管领域中的应用》中指出,DCB的第一个临床研究是2006年发表的DCB治疗BMS置入后ISR(BMS-ISR)的研究,即Paccocath-ISRⅠ研究。该研究表明,DCB治疗晚期管腔丢失效果优于普通球囊。此后,DCB又被拿来同DES对比。PEPCADⅡ研究表明,DCB治疗冠状动脉BMS-ISR的疗效至少与DES相当,耐受性良好,且无需再次置入支架。


紧接着,PEPCAD-DES研究显示,DCB对二次介入治疗以上的复杂病变更加安全、有效。PEPCAD China ISR研究证实了DCB的安全性和有效性,DCB治疗DES-ISR可以避免再次置入支架,效果不差于再次置入DES,是治疗DES-ISR的更佳选择。2018年ESC/EACTS《血运重建指南》及2016年《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》均推荐DCB应用于治疗BMS-ISR或DES-ISR,推荐类别和证据等级为I(A)级。


“介入无植入”无疑是临床心血管冠状动脉介入医师追逐的终极目标,而DCB则为此提供了一个具有无限前景的治疗方式。


以创新著称,自主研发超5000种耗材


梳理B.Braun在DCB领域的创新轨迹之前,首先聊聊它的背景。


B.Braun始于1839年,已经拥有181年历史,总部位于德国梅尔松根,其主要子公司分别是德国蛇牌公司与美国MCGAW公司,前身分别为德国与美国的上市公司。由于B.Braun在研发方面的卓越成就,使其产品不断推陈出新,并行销全世界。


B.Braun业务线覆盖输液、麻醉、透析、神经外科、脊柱外科、糖尿病护理、临床营养学、伤口管理、感染预防等,在全球64个国家拥有超过58000名雇员。


过去的近两百年,B.Braun历经了六代人的守护和发展。如下图:


(B. Braun发展节点,动脉网制图)


目前B.Braun已经是世界上最大的医疗和制药设备公司之一,其产品大约有5000种,95%为自主生产。从药店起家,发展医疗耗材至今,B.Braun靠着严谨和开拓精神,获得了多个领域的领先地位。


在肠道疾病领域,1962年,B.Braun将脂蛋白引入了市场,研发了高浓度氨基酸溶液和基于需求的营养疗法的组合溶液,为严重或慢性疾病中部分或全部无法通过消化系统吸收营养的患者提供最佳营养解决方案;


在血液领域,在1950年代临床透析取得突破之后,B.Braun投资了最新技术,并开始作为体外血液处理的供应商。其开发的过滤程序从血液中去除了许多毒素,自2008年以来已在全球范围内成功获得了作为体外血液治疗的全方位服务供应商,现在拥有360多个肾脏护理中心;


在输液领域,B.Braun研发的Sterofundin是最早在工业上生产的输液解决方案之一,如今它已成为现代医学临床上必不可少的一整套输液设备;


在外科器械领域,腹部外科中,B.Braun研发的第一台带有金属夹的镊子形缝合机于1922年问世,可在胃肠道中可靠地进行缝合。产品组合还增加了心胸和血管外科产品;此外,B.Braun开发了用于骨外科的创新型电动机,1935年研发出了第一台外科手术电动机,随后在1967年研发出了第一台气动电动机;


在伤口护理领域,1908年,B.Braun研发出无菌缝合材料。1935年,不可吸收的合成缝合线材料Synthofil A成功推出。后陆续推出一种基于尼龙的缝合材料Supramid、一种用于闭合皮肤伤口的组织粘合剂Histoacryl、一种由糖酸盐制成的合成可吸收缝合线材料Monosyn。


这些创新研发奠定了B.Braun在医疗耗材领域的领先地位,同时也为其涉足DCB研发,并成为药物涂层球囊业内标杆的地位埋下伏笔。


在B.Braun 2019年年报显示,其销售额增长8.2%,营收超过74亿欧元(约合人民币590亿元)。所有部门销售额均稳步增长,其中基础护理、血液透析、输液系统和配制等产品销售业绩亮眼,其主要收入来自北美、中国、东盟地区、巴西和哥伦比亚等市场。


推出SeQuentPlease NEO,拥有多个独创技术


DCB在临床的价值被重新挖掘和重视,吸引了一批头部巨头介入,比如美敦力、波科、雅培等。而令人没想到的是,一直潜心在耗材领域扎根的B.Braun,竟也把研发的版图扩张到了心血管介入领域,并创造性打造了领先国际的SeQuent®Please NEO药物涂层球囊。


SeQuent®Please NEO是用于PTCA的新一代药物涂层球囊,作为冠状动脉血管成形术的创新产品,它为心脏病专家提供了一种无需植入物即可治疗血管狭窄的新颖方法。


(SeQuent®Please NEO)


得益于B.Braun独创的无聚合物紫杉醇/碘普罗胺药物涂层技术,SeQuent®Please NEO提供了有针对性的药物输送。临床适应症包括支架内再狭窄、小血管疾病、分叉病变等。临床证明,这款产品为心脏病专家在日常导管实验室程序中针对各种病变类型和患者群体提供了新的程序选择。


这款产品具备缩小的针尖轮廓、较小的球囊轮廓和优化的轴身设计。基于丰富的产品组合(49种不同尺寸,最大长度为40毫米)、耐用的涂层技术(采用碘普罗胺和紫杉醇的基质涂层)、全面的临床证据(22种临床试验,各种适应症中记录的> 3500名患者),这款产品在效能上,具备灵活性、可跟踪性和可推动性等,可避免不必要的支架植入、保持自然血管舒张。


此外,该款产品还具备溶液定向血管成形术,提供有效的病灶制备和治疗解决方案,临床表现突出。目前,SeQuent®Please NEO已在欧洲获批上市。


业内人士指出,该球囊是对原有的PACCOCATH 技术作出改进后的第二代产品。它在传统球囊导管的远端球囊上均匀地涂上紫杉醇和造影剂碘普罗胺的混合基质。紫杉醇是基质涂层的药物活性成分,具有高度的亲脂性,载药浓度为3ug/mm2。紫杉醇作为多种药物洗脱支架的涂层药物,多年来运用于冠状动脉介入治疗。在有丝分裂期紫杉醇通过稳定染色体依附的微管,从而抑制平滑肌细胞的增殖。混合碘普罗胺可以减弱药物分子之间的引力,增加药物可溶性的同时可以增加药物与血管壁的接触面积以及延长药物进入血管壁的时间,提高紫杉醇生物利用度。


药物球囊为一次性使用装置,不能重复给药。一次30~60秒的充分扩张后能使90%以上的载药释放。相比DES治疗支架后的再狭窄,DCB消除了支架网眼没有治疗药物的缺点,且血管壁局部载药浓度低并均匀,可减少局部载药浓度高引起的内皮化延迟,减少局部药物浓度不均引起的疗效不稳定。更重要的是DCB没有残留物遗留,适合治疗反复再狭窄的患者,此外,这种治疗技术与生物可降解的理念不谋而合,即介入治疗后不影响冠脉的生物完整性,有望再创造一次PCI 治疗技术上的革命。


2019年8月,瑞士巴塞尔大学医院的Raban Jeger教授在德国慕尼黑ESC大会上报道了SeQuent®Please NEO BASKET-SMALL2试验的最新结果。Raban Jeger教授解释说:“BASKET-SMALL 2试验的目的是评估与第二代药物洗脱冠状动脉支架对比,紫杉醇涂层SeQuent®Please DCB的安全性和有效性。” 临床试验总共募集了758例患者,这些患者被随机分为使用紫杉醇涂层球囊和第二代药物洗脱支架,进行DCB血管成形术对照研究。 


“BASKET-SMALL 2试验基本达到了第二代DES的临床效果。在接受永久性种植体DES(7.5%)和DCB血管成形术(7.6%)的患者治疗中,小于12个月的冠状血管新生病变,其不良心血管事件没有差异。 


B.Braun执行董事会主席Anna Maria Braun指出,基于这10年在心血管介入领域的投入和创新研发,才有像SeQuent®Please NEO这类产品的出现。除此之外,B.Braun还研发了SeQuent®NEO NC冠状动脉导管、Coroflex®ISAR NEO药物洗脱支架、Celsite®Safety进入端口系统等多个介入产品。


DCB 市场前景广阔,国内竞争格局良好。DCB 作为ISR首选治疗方案,小血管病变、分叉病变的优选治疗方式,DCB 将在冠状动脉和外周介入领域实现快速渗透。假设国内药物球囊在DES 药物洗脱支架原位ISR病变、分叉病变和小血管病变领域实现充分渗透,按2万元/枚算,市场空间约115亿元。


百亿市场下,我国的医疗企业在DCB药物涂层球囊上的研发情况如何?


目前欧洲已经批准DCB用于支架内再狭窄、小血管病变以及分叉病变的治疗。而国内目前只批准DCB用于支架内再狭窄的治疗。我们梳理了部分国内外上市的药物洗脱球囊DCB包括如下表:


(部分国内外获证企业,动脉网制图)


据业内人士透露,B.Braun的SeQuentPlease NEO产品应用时间最长,也最为经典。放眼国内创新医疗器械企业,目前在药物洗脱球囊领域,国内DCB获证企业有5家,分别是北京先瑞达、大连垠艺、上海申淇、上海微创心脉、乐普医疗。


除了上述五家,还有一批正在申请注册证的创新企业。如浙江巴泰医疗、上海心至医疗、苏州鼎科医疗等。不止如此,资本近年来对这一小众领域关注热切,2020年以来已经有多起药物球囊领域的高额融资事件。


我们有理由相信,未来DCB将为冠脉介入治疗带来新的变革,至此,一往无前的国产介入器械也有望迈上新的台阶,与国外优质企业比肩。

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