行业|国内近1亿患者!人工静脉瓣膜到底是蓝海还是空中阁楼?
来源: 思宇医械观察 作者: 2020年08月13日 10:13

前言


慢性静脉疾病(Chronic venous disease,CVD)常发于下肢,是由于静脉瓣膜被破坏使得静脉血液出现返流,导致静脉高压而引发的疾病。相关数据显示,目前我国下肢静脉疾病的患病率为8.89%,即有近1亿的患者。从上世纪80年代起,就有科学家提出制造人工静脉瓣膜,来取代病变的静脉瓣膜,但时至今日,尚无一款人工静脉瓣膜获准用于临床。人工静脉瓣膜到底是空中阁楼还是一片蓝海?


一、静脉瓣膜破坏与慢性静脉疾病(CVD)


1、静脉瓣膜及其作用


人体中有三种血管,分别是静脉,动脉,毛细血管。其中只有静脉有瓣膜,因为静脉负责将身体各部分的血液带回心脏,为防止血液倒流静脉中会有瓣膜,当血液流向心脏时瓣膜张开,让血液流向心脏,血液流走后,瓣膜就会闭合。静脉瓣膜(Venous Valve)是保障静脉输送血液回心脏的“单向阀口”,破坏静脉瓣膜则会使得静脉血液出现返流,导致静脉高压,进而引发慢性静脉疾病。


2、CVD治疗方式


CVD患者持续的静脉髙压会引起血管内炎性细胞及因子向血管外迁移,引起局部炎症和皮肤营养性障碍。临床表现为浅静脉曲张、组织水肿及静脉性溃瘍形成等。目前治疗CVD有手术和非手术两类方法。


具体治疗手段如下:加压袜,旨在挤压静脉并防止过量反流的弹性袜,患者需要终生穿戴;硬化疗法,该疗法将化学物质注射到功能异常的静脉中,化学物质破坏异常静脉使血液选择另一条正常的静脉路径,被破坏的静脉随后被身体吸收;药物治疗,可用抗炎药治愈CVD引起的一些皮肤问题,用利尿剂控制过高的静脉血压,但药物疗法无法解决CVD根本问题;


外科治疗消融,与硬化疗法一样,静脉从内部被破坏,但在消融中使用带有电极的导管代替化学物质;旁路术,对于瓣膜受损区域广泛的病人,外科医生将人工或移植静脉与健康静脉连接,并绕过受损区域。通常在更严重的病例中使用该程序;瓣膜修复术,在瓣膜修复术中,外科医生通常会缩短瓣膜瓣,以改善瓣膜功能。通常在新固定的静脉外部放置一个套筒,这有助于将静脉壁压在一起,以保持瓣膜的正常功能。


二、人工静脉瓣膜置换术发展历史


常规传统治疗方法没有从根本上解决静脉瓣膜功能丧失、静脉返流的问题,存在着易复发、溃瘍愈合率低等缺点。此外,消融和旁路等手术方式均存在手术时间长,操作难度较大,创伤大、术后易形成静脉血栓等缺点。为防止深静脉血栓形成,往往在术中和术后需应用大量抗凝药物,可能导致术后血肿、出血等并发症。随着微创介入治疗理念和技术的不断进步,介入器械日益更新,人工静脉瓣膜的置换已成为目前静脉外科研究热点。

 

经导管深静脉瓣膜置换术最早于1981年由Dotter教授提出。人工静脉瓣膜的设计通常包括:支架形状的设计(普通金属支架,“Z”字型金属支架),支架的基本原理均为瓣膜结构的“活瓣式”运动对血流单向运行的控制作用;静脉瓣膜构成材料的选择(如牛颈静脉,小肠粘膜下层,自身静脉或新型生物材料)。

       

Dotter教授

 

1993年uflacker教授应用聚醚氨酯制作单瓣式人工静脉瓣膜,并将其缝制于Z型支架上,成功经导管送入猪的下腔静脉内。虽然实验获得技术性成功,但随访发现了支架对血管壁的损伤,金属支架与自身瓣膜的不匹配问题也凸显出来。随后利用猪小肠粘膜下层制作而成的双瓣叶静脉瓣及经戊二醛鞣化处理过的牛颈静脉瓣膜均利用导管介入技术在不同实验动物体内成功释放。


经短期实验观察,置换后静脉瓣膜通畅率及功能良好,但由于排异反应的存在,血管的长期通畅率低,瓣膜活性无法长期维持。自体带瓣膜静脉血管段目前己被应用于静脉瓣膜移植手术中,因无排异作用,可有效降低瓣膜纤维化及瓣膜失活发生率,同时对于避免血管内血栓形成也可起到较好的预防作用。

       

uflacker教授与单瓣式人工静脉瓣膜

 

三、人工静脉瓣膜研究现状


目前尚无市售的人工静脉瓣膜,这主要归因于低有效率和低生物相容性问题。国内开展的静脉瓣膜置换的研究也尚未成熟,此方面的工作已经落后国外近30年。下面简要介绍几款目前研究相对成熟的人工静脉瓣膜。


1、VenoValve®


基于在生物心脏瓣膜的设计以及临床商业化方面的丰富经验,Hancock Jaffe Laboratories开发了一种生物静脉瓣膜 VenoValve®,该瓣膜是不锈钢瓣架和猪主动脉单瓣叶的组合,用于纠正或减少深静脉系统内的静脉反流,治疗下肢慢性深静脉功能不全。该器械包括安装在支撑金属框架中的生物瓣膜,并允许通过简单的手术将生物瓣膜插入股深静脉。临床前原型试验,包括体内动物研究和体外血流动力学研究已证实 VenoValve® 与正常静脉瓣膜功能非常相似。在绵羊颈外静脉中的植入VenoValve®后,绵羊体内下行静脉造影结果表明 VenoValve® 通畅性较佳,上行静脉造影结果显示了瓣膜可有效预防静脉反流。


Hancock Jaffe Laboratories,Inc.与2020年4月末宣布,在哥伦比亚进行的VenoValve®首次人体临床研究中(观察到15例患者植入人工静脉瓣膜后的安全有效性),现已有5名患者达到手术后一年里程碑,与术前水平相比,所有5例患者的慢性静脉功能不全(CVI)均显著改善。


对于目前在VenoValve®手术后1年的5例患者,静脉临床严重度评分(VCSS)平均改善了72%。5名患者VCSS评分的改善百分比范围为31%-100%,与术前水平相比,5例患者中的3例在1年时显示改善90%或以上。与术前水平相比,5例患者在1年时的VCSS评分平均改善8.2分。5例VenoValve®患者在术后1年期间均未出现溃疡复发。反流总体改善了40%,临床改善了61%,平均改善了8.4分,疼痛改善了57%。自首例手术以来,植入技术有了很大的发展,平均时间为40min。

 

Hancock Jaffe Laboratories,Inc将继续监测哥伦比亚的其余接受VenoValve®的患者,完成向美国食品药品监督管理局(“FDA”) 提交IDE申请时所规定的必需的一系列功能测试。并计划将临床试验发展到第二阶段,开设更多招募中心,招募更多病例。


2、PCU瓣膜


德国 Fraunhofer 制造工程和自动化研究所的科学家和 RWTH Aachen 大学 Helmholtz生物工程研究所合作开发了一款人工瓣膜。它们是由聚碳酸酯-聚氨酯 (PCU) 制成的,PCU 是一种坚固但柔韧的塑料,可以形成非常薄的层,并且很容易缝到身体组织中。PCU 结构可以制成很薄的层,这是替代晶片薄的房室瓣时的理想选择。生产过程中,溶解了PCU的溶剂通过分液装置沉积在三维静脉瓣膜模具上。



该系统一次输送一个液滴,每秒能够输送高达100个液滴(每个液滴的体积为2到60纳升),并且精确到 25微米以内。一旦模具被完全覆盖,将其暴露于温暖的氮气流中。这会导致溶剂蒸发,只留下PCU。该过程重复多次,在模具上构建多层塑料。一旦达到所需厚度,只需从模具上剥离便可获得成品。通过改变在模具不同区域沉积的液滴量结合研究所的3D分配运动学可使材料内实现6种不同弹性和硬度等级之间的无缝转换,以使静脉瓣膜能够承受体内遇到的应力。据研究人员介绍,人工瓣膜可以通过插入患者皮肤的导管植入腿部静脉。目前尚无关于临床试验或可用性的信息。

3、聚乙烯醇冷冻凝胶单向静脉瓣


佐治亚州理工学院的人工静脉瓣膜目前也获得了可喜的结果。该器械可用于慢性静脉功能不全的患者的瓣膜置换。该人工瓣膜具有单向皮瓣,由 Georgia Tech 专利材料聚乙烯醇冷冻凝胶组成。该材料比身体组织更柔韧,可为组织置换提供相应机械强度,对水的吸引力也使其能够与天然组织具有生物相容性。


在发现常规瓣膜具有使用时间短这一缺陷后,研究人员通过特有的技术来研究如何延长瓣膜的工作时间。他们重点关注两个主要设计标准:瓣膜必须承受高压而不发生泄漏,瓣膜必须以较小的压力梯度打开,即使在50万次打开和关闭循环后也是如此。为了使器械尽可能接近真实情况,他们设计了测试,测试证明阀门能够承受高压(超过 500 mm 汞柱)而不会泄漏。他们还确保假体静脉可以以 2.6 mm 汞柱的压力梯度开放。


研究人员还开发了一种实验室方法来测试人工瓣膜内部是否会形成血凝块。结果显示,新一代瓣膜在血流120min后仍保持开放,无血凝块形成,而衬有聚酯的对照瓣膜在灌注约6min后闭合,并显示血细胞粘附在瓣膜上。实验室试验表明,人工静脉瓣膜表现出低流动阻力、抗疲劳性、较低的血凝块形成概率和优异的材料柔韧性。团队计划在绵羊体内测试瓣膜的生物相容性和性能。

              

结语


目前FDA尚未批准用于深静脉CVD的器械或治疗方法。国内相应的医械设备的研发也还处于早期探索的阶段。面对人工静脉瓣膜这块待开发的蓝海市场,国内医械企业应该把握先机,开发探索核心技术,把科学研究成果及时转化为商业产品。

 参考资料:[1].徐磊. 经导管人工静脉瓣膜置换实验研究[D]. 2015.[2]. https://www.hancockjaffe.com/venous-valve/
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