百年沉浮!肿瘤免疫治疗简史
来源: 贝壳社 作者: 医药局中人 2020年10月31日 13:43
肿瘤免疫治疗俨然已经是生物制药行业最热的领域。单抗,双抗,ADC百药争鸣;免疫细胞治疗,DC肿瘤疫苗,溶瘤病毒等,是冉冉升起的新星。本文简述肿瘤免疫治疗的历史,供各位读者借鉴。

百年沉浮!肿瘤免疫治疗简史



肿瘤免疫治疗俨然已经是生物制药行业最热的领域。单抗,双抗,ADC百药争鸣;免疫细胞治疗,DC肿瘤疫苗,溶瘤病毒等,是冉冉升起的新星。本文简述肿瘤免疫治疗的历史,供各位读者借鉴。  



图片源于文献21


01

肿瘤免疫治疗的初始阶段

 

从大约3000年前古埃及,到十九世纪有许多轶事报道:肿瘤自发消失时伴随着感染,或者发生在感染之后,同时伴随着高烧。

 

希腊医生Galen首先提出癌症和炎症之间具有相似性,提出了癌症可能从慢性炎症性疾病进化而来的观点。

 

第一次科学尝试来自于德国的两位医生Fehleisen 和 Busch,他们发现丹毒感染后肿瘤出现了消退,而Fehleisen最终鉴别出感染的是化脓性链球菌。

 

里程碑式进展来自于William Bradley Coley,也被称之为免疫治疗之父。他发现了47例急性细菌感染后肿瘤消退的案例。1891年他开始尝试使用活的或者灭活的酿脓链球菌混合物,刺激癌症病人免疫系统,治疗骨肿瘤,这应该是第一个肿瘤免疫治疗案例,迄今已有129年。1893年5月报道成功的临床结果,但是并不被医学界看重。


之后,William Bradley Coley陆续报道了上千例消退或者完全治愈的案例,涵盖肉瘤、淋巴瘤和睾丸癌等。但是因为确切的机制不清(基础研究进展跟不上啊),而且高致病性感染存在一定的危险性,所以肿瘤学家还是更倾向于使用放疗和手术。


因为免疫学一直没有明显突破,尤其是免疫学的细胞基础不明,肿瘤免疫陷入停滞。

 

William Bradley Coley(图片源于网络)

 

1967年Jacques Miller鉴定和确认了T细胞在免疫中的重要功能,结果发表在Nature(文献4),终于肿瘤免疫有了最重要的细胞基础,2019年获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。

 

1973年Steinman等发现了DC细胞,1975年Klein等发现了NK细胞。T细胞,DC细胞,NK细胞的接连发现,夯实了肿瘤免疫的细胞学基础。


此时,明尼苏达大学的医生已经开始使用骨髓移植治疗血液肿瘤,这个方法一直使用到今天。

 

02

肿瘤免疫的理论突破

 

肿瘤免疫治疗的另一位先驱,Lloyd J. Old提出了肿瘤免疫的一个重要思想:“肿瘤细胞一定有一些东西是正常细胞没有的,这种差异可以被机体的免疫系统识别”。这算是肿瘤抗原最早的认知吧。

 

1959年Lloyd J. Old教授在Nature上发表了肿瘤免疫疗法另外一个突破性的研究:在小鼠模型,使用卡介苗(BCG)治疗膀胱癌。现在此方法依然是膀胱癌治疗的标准方法之一。

 

BCG治疗膀胱癌小鼠模型(图片源于文献9)

 

同一时间,另外一个里程碑式的肿瘤免疫治疗理论是,Thomas和Burnet提出的免疫监视理论。1957年,他们提出T细胞监视和消除恶变细胞。但是因为肿瘤特异性抗原产生的机制,以及T细胞体外培养技术的不成熟,所以没有试验结果来证实这个理论。直到1974年,裸鼠(免疫缺陷小鼠)比野生型小鼠更易发生肿瘤,才得到了实际的证据。几乎同时NK细胞作为非T淋巴细胞的细胞毒性淋巴细胞的功能被发现,被证实为抗肿瘤免疫的重要补充。

 

1991年,van der Bruggen和他的同事第一次鉴定了T细胞识别的肿瘤抗原(MAGE编码黑色素瘤肿瘤抗原,文献12)。

 

**注:免疫监视理论和肿瘤抗原提出并被鉴定,是肿瘤免疫在理论上的重大突破,为接下来的全面发展奠定了理论基础。

 

03

肿瘤免疫治疗全面发展阶段

 

有了免疫细胞基础,和肿瘤免疫理论基础,20世纪末和21世纪,重组细胞因子,单克隆抗体技术,免疫细胞治疗,肿瘤疫苗,溶瘤病毒接连突破,肿瘤免疫进入全面发展阶段。


01    

重组细胞因子


1957年Isaacs 和Lindenmann发现了第一个细胞因子IFN-α;1976年IL-2被发现,使得体外T淋巴细胞培养成为可能。

 

1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌,1998年批准治疗转移性黑色素瘤,但是因为半衰期短,治疗窗口窄,毒副作用大,限制了临床使用。最近几年PEG化IL-2(如BMS的NKTR-214),抗体偶联IL-2等,改善了半衰期和靶向性,不久的将来应该会有产品上市。国内君实,恒瑞也在积极推进此管线。

 

图片源于文献14

 

02    

抗体药物


1890年左右PaulEhrlich, Emil von Behring,Kitasato Shibasaburo等就发现了抗体。1975年Milstein和Köhler发明基于杂交瘤的单克隆抗体技术,是抗体药物飞速发展的基础,因此获得1984年诺贝尔奖,

 

第一代是鼠源单克隆抗体。1986年第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab‐CD3 (orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag)被FDA批准上市,但因为免疫原性问题,很快停用。

 

1986年来自于MRC(Medical Research Council)的科学家P T Jones, P HDear, J Foote, M S Neuberger, G Winter,开发了嵌合体抗体技术,降低小鼠成分到30%左右,诞生了经典药物Rituximab(利妥昔单抗),infliximab(英夫利昔单抗)等,至今依然是重磅药物。


在之后的20多年里,第三代人源化单抗技术,及第四代全人源单抗技术接连突破。

 

至今近百种抗体临床获批,尤其针对免疫检查点的系列单抗,伊匹单抗,K药,O药等,重定向T细胞的双特异性抗体,以及ADC药物等,极大推动了肿瘤免疫治疗的发展。

 

四代单克隆抗体技术(图片源于文献15)


03    

细胞治疗


1902年Blumenthal 和E. von Leyden尝试使用病人的肿瘤组织细胞免疫接种病人,部分指标有改善,但是不明显。之后科学家尝试将病人NK细胞分离,活化之后,重新输入病人体内,因为副作用,疗效稳定性等,均未获得突破。

 

1989年第一个使用基因工程修饰的T细胞结果发表在PNAS上,之后同一期刊,1993年发表了第一篇CAR-T文章,但是临床前和早期临床效果并不佳。

 

伴随着免疫学的发展,CAR-T也经历多个发展阶段,CAR结构中共刺激信号的引入,极大增强了细胞活力,而细胞因子的表达,进一步提供活化信号和细胞体内存续的信号,对CAR-T临床效果的发挥起到了积极作用,随之三个CAR-T治疗产品获批:诺华Kymriah™ (Tisagenlecleucel);kite/Gilead两款Yescarta(axicabtagene ciloleucel),和Tecartus(brexucabtagene autoleucel)。2020年9月22日BMS和Bluebird 的BB2121提交BLA。

 

五代CAR的发展(图片源于文献18)


04    

肿瘤疫苗


1991年,van der Bruggen等人发现了肿瘤抗原,为肿瘤疫苗的开发提供了技术基础。直到2010年第一个肿瘤疫苗(sipuleucel-T)才获批,用于去势抵抗前列腺癌。

 

DC细胞是经典的抗原递呈细胞,携带肿瘤抗原,做成DC疫苗,理论上是非常好的肿瘤疫苗,有很多临床试验在开展,但从临床结果来看,效果并不是很理想。接下来科学家开始尝试使用天然而非诱导的DC细胞,荷载新生抗原来改善效果。

 

DC疫苗的发展(图片源于文献19)

 

另外一类肿瘤疫苗是致癌病毒疫苗,如HPV疫苗。目前Merck的Gardasil(佳达修),和GSK的CERVARIX(希瑞适)已经上市,国内厦门万泰沧海生物技术有限公司馨可宁(Cecolin)上市。

 

05    

溶瘤病毒


肿瘤裂解可以释放肿瘤抗原,激活免疫,所以可以引起肿瘤裂解的病毒(溶瘤病毒),也是重要的肿瘤免疫治疗方法。

 

溶瘤病毒激活免疫的几种途径:

1.  裂解肿瘤,释放肿瘤抗原入血液,被免疫细胞识别,激活免疫,打破冷肿瘤的免疫抑制状态。

2.  模拟病毒感染,激活免疫系统。

3.  表达免疫调节因子,如GM-CSF等。


2015年FDA批准了第一个溶瘤病毒产品(Amgen的T-VEC),治疗黑色素瘤。T-VEC是单纯疱疹1型病毒,表达GM-CSF。国内外还有很多溶瘤病毒产品,如下表:


图片来源于文献20


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