需要骨修复的患者越来越多,人工骨会是他们的救星吗?
来源: 思宇医械观察 作者: 2020年08月10日 10:09
随着全球人口老龄化的日益加剧,骨质流失和骨折成为了当前备受关注的问题。相关数据显示,全球每年有超过220万人次的植骨手术,这极大地刺激了骨再生的相关研究。根据《中国骨质疏松白皮书》数据显示,我国目前骨质疏松患者数量接近7000万,加上,我国各种关节炎重症患者超过8000万人,现有肢残患者约75万人,每年新增骨损伤患者约300万人,作为骨组织修复的人工骨材料,存在巨大的发展空间。

前言


随着全球人口老龄化的日益加剧,骨质流失和骨折成为了当前备受关注的问题。相关数据显示,全球每年有超过220万人次的植骨手术,这极大地刺激了骨再生的相关研究。根据《中国骨质疏松白皮书》数据显示,我国目前骨质疏松患者数量接近7000万,加上,我国各种关节炎重症患者超过8000万人,现有肢残患者约75万人,每年新增骨损伤患者约300万人,作为骨组织修复的人工骨材料,存在巨大的发展空间。

 

一、人工骨行业概述


1、什么是人工骨?


在骨科领域,由于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等多种原因所致的骨缺损十分常见。当需替换关节或治疗骨断裂时,最理想的方式是通过组织再生功能实现骨的自身修复。然而在许多情形下,人体骨并不能实现自身修复。例如骨组织坏死、骨关节创伤等,此时外科医生会进行骨组织修复,而使用的修复材料通常有三类:自体骨、金属假体、人工骨。其中,自体骨满足骨传导、骨诱导性,且无免疫排斥反应,但是会因为取骨造成二次创伤,导致感染风险以及系列并发症;金属假体存在松动、断裂等问题。因此,人工骨替代材料移植、修复骨缺损成为医学研究的重点[1]。

 

2、人工骨的历史


人工骨一开始是作为义肢材料设计的,可以替代自体骨移植材料来治疗患者。起初的人工骨是由金属和固体陶瓷制成的,为的是增强强度,但是材料的刚度使人工骨难以混入骨组织中,并且无法在儿童中长期使用。

 

1971年人们发现海珊瑚具有与人骨相类似的孔隙结构,开始应用原始珊瑚碳酸钙作为植骨材料,但是珊瑚骨质地脆、吸收快,在骨缺损处只具有支架和骨引导作用,而无骨诱导能力。单纯珊瑚植入机体后有一定的体积丧失,对于较大的骨质缺损,仅用珊瑚难以达到完全修复。


1986年,研究学者制造出了与天然骨骼类似的材料羟基磷灰石(羟基化磷酸钙)制成的人造骨骼以及由可被组织自然吸收和替代的磷酸三钙制成的人造骨骼,这两种人工骨的出现,刺激了人工骨材料的高速发展[2]。但是,由于这些材料仍然太硬,无法加工和调整以用于移植。所以各研究学者纷纷在此基础上进行改良和研究。

 

由于无机材料不易被吸收,尤其是经高温灼烧的无机材料,植入后与周围组织的界面长期存在;而有机材料虽然诱导成骨性能较好,但植入早期缺乏足够的力学强度,且提取量较少;所以人工骨的研究方向越来越向复合材料发展,复合材料既有无机材料也有有机材料,使人工骨能够体现两者的优点。

 

3、人工骨材料分类


人工骨材料多为骨传导材料或复合骨诱导因子材料,临床应用较多的有以下几类:1、具备骨传导性的材料,能够提供被动的多孔支架,支持或引导骨形成,代表材料有硫酸钙、陶瓷、磷酸钙水泥、胶原、生物活性玻璃、合成聚合物。2、具备骨诱导性的材料,能够提供干细胞分化为成骨细胞,代表材料有脱钙骨基质、骨形态发生蛋白、生长因子、基因治疗。3、具备复合特性的材料,既可以提供被动的多孔支架,同时也能够促进骨的形成,通常将生长因子或基质细胞与多孔的无机材料结合起来使用,打造出三维支架,从而在提供有效力学强度的同时促进骨组织的生长与愈合,代表材料有可发育生物陶瓷仿生人工骨、羟基磷灰石类活性人工骨材料等、胶原蛋白类结合无机材料人工骨等。

       


二、人工骨市场情况分析


1、国外市场

根据Grand View Research的行业报告显示,2018年全球骨移植及替代品市场规模估计为25.8亿美元,预计在预测期内复合年增长率为4.1%。越来越多的脊柱融合手术,目标人群以及同种异体移植的采用是该市场的主要增长动力。根据联合国人口与经济事务部的数据,2013年60岁以上的人口为8.41亿,预计2050年将达到20亿。因此,随着老年人口的增加会极大的增加骨科疾病的发病数量,随之带来的就是大量的骨科手术量,这也会极大的刺激人工骨组织材料的需求[3]。

 

2、国内市场


根据《中国医疗器械蓝皮书2019版》显示,2018 年中国骨科植入物市场销售售规模约为262亿元,从2017年的225亿元增加了37亿元,增长率高达16.44%,并且2017年、2016年的增长率都保持在16%以上。在2018 年,中国骨科市场中关节的市场份额为27.86%,与2010年比较,关节的市场份额有明显的增长,而创伤市场份额存在紧缩趋势,表明我国骨科植物发展慢慢趋向成熟,和国际的细分市场分布靠拢。


预计2019年至2024年,中国创伤植入物市场销售收入复合增长率约为12%,脊柱植入物市场销售收入复合增长率约为14%,人工关节植入物市场销售收入复合增长率约为15%。值得指出的是,在2019年,骨生物材料在全球销售额达到了50亿美元,而中国的占有量非常少,仍处于萌芽阶段[4]。

 

根据《中国骨质疏松白皮书》数据显示,我国骨质疏松患者数量接近7000万。另外,目前我国各种关节炎重症患者超过8000万人,现有肢残患者约75万人,同时,每年新增骨损伤患者约300万人,意味着中国需要进行骨修复的人群会逐步的增多,对人工骨组织材料的需求会越来越大,而且伴随着慢性关节炎患病率的上升以及全球老年人口的增加,全球的人工骨材料市场都会迎来巨大的发展机会,同时,不断增多的运动损伤病例也会刺激全球骨生物材料市场,促进全球人工骨生物材料的发展。

 

三、人工骨发展趋势


1、3D打印人工骨


2016年,美国西北大学的科学家在《Science Translational Medicine》杂志上发表了他们在3D打印骨组织材料的研究。领导研究团队的Ramille Shah博士将他们设计的材料称作为超弹性骨骼。该材料具有高度的通用性,同时具备骨再生功能,该材料的主要成分仍然是羟磷灰石。Shah和她的同事在溶剂中混合了90%的羟基磷灰石和10%的具有生物相容性以及可生物降解的医用聚合物,使材料更像液体而不是固体。该团队将此混合物称为墨水,因为它是专门应用在3D打印机上的,超弹性骨骼用途广泛,可以根据不同强度需求进行印刷。其中包括高弹性的骨骼,可以承受较大载荷的骨骼以及更空心或密集的骨骼。Shah博士称这些机械性能取决于3D打印物体的结构。该技术能够为每个患者定制合成骨,并且具有非常广的应用范围,包括脊柱骨折的修复,运动医学损伤以及需要软组织到骨头愈合的ACL和肩袖损伤[5]。

 

目前,喷墨打印正成为生产人工骨的有效方法。首先,通过重建从患者那里获得的CAT扫描图像来创建骨骼模型。然后将人造骨材料用作3D打印的“墨水”。根据移植的分辨率,将3D骨骼模型分为几层。打印机将打印一层,然后再打印最后一层,最后生成人造骨骼。最近的多数研究表明,羟基磷灰石(HA)纳米晶体是喷墨印刷人造骨的理想材料。HA纳米晶体是通过湿法合成的,分别使用磷酸氢二铵和氯化钙作为磷和钙的前体。此外,在一些研究报告中,PCL还可以用于人造骨骼的喷墨印刷生产。与修复受损的骨头相比,3D打印技术可以生产出满足个性化修复需求的植入物。另一方面,3D打印技术生产的植入物对患者几乎没有不良影响。不同类别的宿主细胞,例如淋巴细胞和红细胞,对人工移植物的免疫反应最小[6]。

       

对全球知名医疗器械公司的骨科战略进行分析,我们发现手术机器人和3D打印都是他们关键布局方向。美国通用公司投入了15亿美元用于3D打印与增材制造领域;强生公司也与3D打印骨科植入物领域的知名企业密切合作。而随着3D打印技术的日渐成熟,医疗领域有望形成规模化定制市场。根据相关数据,3D打印收入中大约有13%来自医疗行业。在2016年,全球3D打印骨科市场总值为5亿美元,预计到2025年底将达到34.41亿美元。并且骨科植入物是3D打印技术最早实现产业化的医疗应用领域之一,能够根据患者的尺寸和需求实现真正的定制化,从而改善医疗能力。与现有方法相比,显着的进步是定制打印的骨骼可以迅速诱导骨骼再生和生长。

       

2、复合材料人工骨


传统人工骨通常具有良好生物相容性和骨传导性,但是缺乏诱导因子,只能当做填充材料,无法促进骨再生;而活性生物骨作为定向修复骨材料,兼具骨诱导、骨传导活性,根据相关临床试验显示生物活性骨治疗效果不低于自体骨移植预后效果,因此活性生物骨将成为目前骨缺损治疗中的最佳植入材料。


研究人员开发了兼具两者优点的复合骨填充材料,如胶原蛋白 - 磷酸三钙复合材料、血小板浓缩物 - 动物源骨粉复合材料、HA和 β-TCP复合材料等。这些材料的合成发展都预示着从人工骨的研发从单一材料到复合材料,骨缺损的修复材料始终向理想化的具有骨生成性、骨诱导性、骨传导性、生物相容性及适当降解速率等方向快速发展,复合材料的应用给骨替代材料开辟了更为广阔的前景。


四、人工骨国内外著名公司


国外  :


1、强生


      

 

强生集团总部位于美国新泽西州的新布仑兹维克,其集团业务涉及消费品、制药、医疗器材三大领域。强生旗下的子公司DePuy Synthes负责骨科业务。该公司是Synthes和强生原骨科业务线在2011年合并而成,提供全面的骨科和神经领域产品,以及提供在关节重建、创伤、脊柱、运动医学、颌面以及动力工具和生物材料等领域的服务方案。

       

DePuy Synthes公司是全髋置换手术概念的领导者,由现代髋关节之父John Charnley开发出的骨水泥型Charnley髋关节假体,经过40余年来的临床实践,最终被认定为髋关节假体的金标准。2017年,强生DePuy Synthes获得了美国医疗设备公司Tissue RegenerationSystems(TRS)的骨骼3D打印技术。再次提升了其3D打印实力,同时帮助他们更快速地将手术导板和植入物等新产品引进市场。

       

2、捷迈邦美



捷迈邦美(Zimmer Biomet)成立于1927年,总部位于美国印第安纳州华沙,公司主要生产铝夹板。2015年Zimmer捷迈以140亿美元完成对Biomet邦美的收购,正式成为ZimmerBiomet(捷迈邦美)公司,成为全球骨科第二大公司。捷迈邦美主要业务包括对骨科产品设计、开发、制造和销售,同时涉及膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、足踝关节和假牙。

       

在牙科方面,公司生产的骨移植替代品Puros ®Ci颗粒移植产品,是一款支撑结构与骨诱导性非常好的最佳混合物,是矿化和脱矿的同种异体移植骨(DBM)的组合,既能起到支架的作用,同样也可以进行骨诱导,促进新骨生成。


3、美敦力


       


美敦力公司成立于1949年,总部位于美国明尼苏达州明尼阿波利斯市。在美敦力的业务领域中,骨科是很小的一部分,但是在全球脊柱类产品方面,美敦力是名副其实的老大。在其脊柱和骨科产品系列中,其骨移植产品品类较为丰富,包括Infuse™骨移植物、Grafton™脱矿骨基质DBM、Magnifuse™骨移植物、Mastergraft™系列产品等等。

       

其中Mastergraft™系列产品是具有骨传导性的可吸收支架,可以用作骨移植替代物并扩展自体移植。Mastergraft产品有助于递送并保持患者自身细胞的活力。该产品组合提供Mastergraft技术,包括独立的颗粒,可模压/可包装的腻子以及抗压柔性条带。这些合成的骨移植物可以单独或与牛I型胶原蛋白结合在多孔颗粒中提供专有的双相磷酸钙,即85%的β-磷酸三钙(B-TCP)和15%的羟基磷灰石(HA)。该结构经过专门设计,可以在重新塑造患者自身骨骼的同时平衡新骨骼的形成。

 

4、锐适



Arthrex是骨科新产品开发和医学教育的领导者,致力于帮助外科医生更好地治疗患者。Arthrex在关节镜检查领域开创了先河,并且每年开发1000多种创新产品和手术程序,以推动全球微创骨科的发展。

         

在人工骨领域,Arthrex致力于为外科医生提供最新的植骨选择,以帮助治疗他们的患者。骨移植物的选择包括各种同种异体移植产品和许多新型合成的骨空隙填充物。Arthrex公司具有丰富的产品系列,包括 BioSurge™细胞和骨移植处理系统、BoneSync™磷酸钙水泥、骨内生物塑料技术、Quickset™磷酸钙水泥、StimuBlast脱钙骨基质等。


国内


1、奥精医疗



北京奥精医药科技有限公司成立于2004年,公司的主要产品为应用于骨科、口腔或骨科、神经外科的矿化胶原人工骨修复产品。公司自成立以来就主要围绕矿化胶原人工骨修复材料领域进行研究与开发,于2011年推出了矿化胶原人工骨修复材料医疗器械产品,完成了矿化胶原人工骨修复材料的临床转化和产业化,并建立了具有完整知识产权的体外仿生矿化技术平台。

      

奥精医疗主要拥有三款骨修复材料产品,包括“骼金”、“齿贝”、“颅瑞”,其中奥精医疗的“BonGold”产品已获得美国 FDA ,用于骨科的骨缺损修复,这是我国首个也是目前唯一获得美国 FDA 510(k)市场准入许可的国产人工骨修复产品。

 

2、 正海生物


     

正海生物成立于2003年,是一家专业从事生物再生材料的研发、生产与销售的企业。公司的产品,分为软组织修复材料和硬组织修复材料,其中软组织修复材料为公司的第一大主营业务,占比达到92%:软组织修复材料,有口腔修复膜、生物膜和皮肤修复膜;硬组织修复材料,有骨修复材料等,其海奥®骨修复材料主要应用于牙(颌)骨缺损的填充和修复,该材料保持了骨的天然结构,具有适宜的孔径和孔隙率,利于细胞和血管生长,同时保留了高纯度的I型胶原蛋白,促进成骨,并且伴随骨改建可同步降解,与新生骨融合更佳。

       

在人工骨支架材料方面,正海生物也在不断的进行研发和创新,通过基因工程方法在BMP-2 的氨基端或羧基端融合胶原结合区CBD,加强修复因子与胶原的结合。与天然的BMP-2 相比,在同等条件下能与胶原蛋白特异结合的BMP-2与骨胶原支架材料形成的智能支架材料具有更好的诱导骨形成的活性,并在体内诱导均匀的骨形成。该产品可以直接对标美敦力infuse bone产品规模,具有非常大的潜在应用市场。


3、西安博恩生物



西安博恩生物主要利用生物3D打印纳米羟基磷灰石活性骨解决人体骨缺损问题。其纳米级羟基磷灰石(HA)与有机生物墨水已获得国家发明专利。且目前已经在全球公开范围内首次完成以纳米羟基磷灰石为基础的第四批动物实验。同时研发出全仿生人工骨、骨板、骨水泥、无托槽隐形矫治器、术前彩排仿生人体骨模型等。

       

结语


人工骨材料不但要求具有本体骨同样的支撑力,还需要具备骨再生能力。随着3D打印技术的完善,相信越来越多的人工骨可以实现3D定制打印,且通过3D定制打印的骨骼可以迅速诱导骨骼的再生和生长,确保医疗程序更有效、轻松和持久。

 

参考资料:[1].《Artifificial Bone via Bone Tissue Engineering: Current Scenarioand Challenges》[2]. 《Research status of artificial bone materials》[3].https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/bone-grafts-substitutes-market[4]. https://www.healthline.com/[5].https://www.titech.ac.jp/english/research/stories/creating_artificial_bones.html[6].https://kaw.wallenberg.org/en/research/artificial-bone-will-provide-more-natural-implants
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