前言

“沉默的杀手”三尖瓣病变以反流为主，发生率较高，常继发于左心瓣膜病或心肌病。作为晚期慢性心衰的标志，它的出现常预示着预后不良。临床上，单纯的三尖瓣手术较少，且手术风险和病死率均较高。因此，微创介入治疗三尖瓣病变非常具有吸引力。近日，由中国医学科学院北京阜外医院院长、国家心血管病中心主任胡盛寿院士带领的潘湘斌团队成功完成LuX-Valve经导管三尖瓣置换全球首例注册临床试验入组，标志着我国在三尖瓣介入治疗领域已经进入国际领先水平。

一、背景与基本概念

1、三尖瓣病的背景

 

世界卫生组织的数据显示，在全球范围内多年来心脑血管疾病一直是头号死因。中国的情况同样如此，《中国心血管病报告2018》显示中国心血管病现患人数为2.9亿，占居民疾病死亡原因构成的40%以上。而且由于人口老龄化以及社会经济发展带来的饮食结构改变，患病率与死亡率两项指标仍处于上升阶段。

       

心脏瓣膜病是我国较为常见的心血管疾病之一，主要是主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣病变等。在75岁以上人群中，心脏瓣膜病的发病率达13%。治疗手段包括置换和修补术。三尖瓣病包括三尖瓣狭窄、三尖瓣反流和三尖瓣赘生物，主要病理改变是三尖瓣关闭不全。患者起病缓慢，但发现症状时往往年龄大、病情重。重度以上患者在我国超过了650万，治疗率却小于1%。反流的平台期可长达10-15年，如果不接受治疗将转为心衰；一旦发生首次心衰，5年内死亡率超过50%，一般存活时间不超过10年。

            

三尖瓣病变的临床治疗主要分为内科治疗与外科治疗。内科治疗主要是使用强心利尿的药物，往往预后较差，生存期较短。目前功能性三尖瓣反流主要依靠外科治疗，主要术式为三尖瓣成形术（>90%）和三尖瓣置换术（＜10%，限于三尖瓣严重狭窄、感染性心内膜炎患者）。微创治疗的术后并发症较少且相关风险小，将成为三尖瓣修复的主要选择。

 

2、基本概念

 

心脏有四个腔，各腔和血管之间由心脏瓣膜隔开，瓣膜起到血流阀门的作用。在早期，人工瓣膜使用的是机械瓣和生物瓣（猪主动脉和牛心包），2007年后介入瓣膜兴起（优点：创伤小，恢复周期短，可适用年龄≥70）。介入瓣根据其适用部位不同，分为主动脉介入瓣、二尖瓣和三尖瓣。

 

三尖瓣是以致密结缔组织构成的纤维支架环上附着的三块叶片状瓣膜，如同“单向活门”保证血液循环由右心房向右心室单向流动。与二尖瓣相比，三尖瓣环更大（所有瓣膜中最大），反流孔面积是二尖瓣位置的两倍，并且其小叶更薄，更脆弱。三尖瓣是鞍形椭圆形，随着其膨胀而变为平面和圆形。当小叶不能正常关闭时，血液会反向流动，迫使心脏更加努力地工作。如果不及时治疗，可能导致房颤、心力衰竭甚至死亡。但是这种病很难治疗，患者通常年龄较大，并患有多种合并症。

       

3、市场情况

 

在2019年的统计数据中，心血管是全球医疗器械细分市场第二大赛道（约占14%），在我国的器械市场则位居第四（约占6%），可以预测未来发展的潜力巨大。2018年我国心血管高值耗材市场规模为389亿元，其中约90%为介入耗材，其余为外科耗材。介入耗材又可分为冠脉血管耗材（冠心病、心梗）、外周血管耗材（主动脉、周围血管病变等）和结构性心脏病介入耗材（心脏瓣膜疾病、房颤等）。从整体的技术壁垒来看，冠脉血管耗材壁垒最低，而结构性心脏病介入耗材壁垒最高；尤其是二尖瓣膜和三尖瓣膜，目前基本依赖进口。

 

2018年中国人工心脏瓣膜市场规模为8.6亿元，近5年的复合增长率为10.8%。心脏瓣膜市场中二尖瓣数量最大，其次是主动脉瓣，三尖瓣较小。相对来说，针对三尖瓣研发的公司较少，进度也较慢。

       

二、三尖瓣介入治疗技术简介

 

经导管三尖瓣介入治疗可为严重症状性三尖瓣关闭不全的患者提供服务,可使用的器械有：瓣环成形术系统、三尖瓣置换装置、接合装置等，对应的治疗技术下文将分别做介绍：

 

1、瓣环成形术

经导管基于环形的系统可分为缝合瓣环成形术设备（Trialign、TriCinch、微创瓣环成形术）和环形瓣膜成形术设备（直接：Cardioband、Millipede IRIS；间接：经心房心包内三尖瓣瓣环成形术）。从理论上看，环形瓣膜成形术的长期效果应该更好，但迄今为止临床试验用得更多的却是缝合瓣环成形术。

 

缝合瓣环成形术

       

Trialign装置

Trialign装置（Mitralign）是一种经导管瓣环成形术系统，它模仿了改良的Kay二尖瓣手术方式，消除后三尖瓣小叶。具体操作是将两个褶皱依次固定在后正中，然后使用专用的褶皱锁紧装置将其固定在一起，从而使后小叶褶皱和三尖瓣双侧变形。

 

TriCinch系统

TriCinch系统（4Tech Cardio）通过在前后连合处收紧来减小三尖瓣环的隔外侧直径。可操纵的递送系统首先通过股静脉导入鞘进入右心房，然后将螺旋锚固定在前后联合处附近。

环形瓣环成形术

       

Cardioband装置

Cardioband装置（Edwards Lifesciences）通过经过入路鞘插入，在三尖瓣环前后心房侧部署锚固定装置。用一种可使三尖瓣环双向调整的工具通过导线推进，然后将带收紧，从而控制三尖瓣环前后和隔侧直径的减小。

 

2、三尖瓣置换术

 

NaviGate 生物假体

NaviGate生物假体（NaviGate Cardiac Structures）由房室瓣膜支架和输送系统组成。Gate型自扩张三尖瓣房室瓣支架是一种镍钛合金锥形支架，具有3个异种心包膜瓣，高度较低(21毫米)，环形小翼用于固定三尖瓣环和三尖瓣。

 

正位经导管三尖瓣置换术设备

LUX-Valve（宁波健世）是一种自扩张式牛心包组织瓣膜，安装在镍钛合金支架上，并通过微创胸腔切开术经心房插入。该设备具有自适应裙边，可最大程度地减少瓣周漏，并具有特殊的锚固机制，可将锚固在右心室内。

 

3、接合装置

       

Forma修复装置

Forma修复系统(Edwards Lifesciences)旨在通过占据返流口面积来增加原本的小叶接合面。该装置是一种被动可扩张、填充泡沫的球囊间隔器，通过鞘引入器经左锁骨下静脉或腋窝静脉推进，并通过固定在右心室心尖隔部的钢条放置于三尖瓣环内。

 

TriClip系统

TriClip系统(Abbott Vascular)利用了与MitraClip系统相同的基于夹子的技术，但是有专门设计用于向三尖瓣输送的差异化输送系统。一种新的、可操纵的引导导管系统适应三尖瓣所在的心脏右侧，以便于夹住三尖瓣的小叶。

 

三、三尖瓣器械公司及代表性产品

国外

1、雅培

     

雅培是开发心脏瓣膜疾病导管治疗的全球领导者，已向市场推出了三种用于结构性心脏病的疗法：用于二尖瓣修复的MitraClip，用于二尖瓣置换的Tendyne，以及用于治疗三尖瓣的TriClip。

   

MitraClip系统是全球首个经导管二尖瓣治疗系统，具有安全性高、生存期持久的临床效果。该系统分别于2008年和2013年在欧洲和美国上市，已在全球治疗了超过10万名患者。经导管三尖瓣修复系统TriClip是在MitraClip的基础上改进的，于2020年4月9日获得CE mark。该装置通过股静脉被输送到心脏，采用缘对缘的技术将三尖瓣的小叶的一部分夹在一起以减少血液的回流。目前在全球已经进行了650多例手术。在首个国际注册机构中，接受此疗法的患者占了经导管三尖瓣装置治疗患者的一半以上。     

2、爱德华兹生命科学

爱德华兹生命科学专注于结构性心脏病和重症监护监测的特定领域，它主导了美国的经导管瓣膜置换设备市场。公司将销售额的16％用于研发，使用新型材料（例如聚酯，钛合金等）开发了用于治疗三尖瓣关闭不全的瓣环成形术环，该设备灵活而且耐用。

2017年1月，Edwards以6.9亿美元收购以色列Valtech Cardio，后者的产品涉及二尖瓣和三尖瓣的经导管修复系统（包括Cardioband系统）。公司的其他外科三尖瓣修复产品还包括：Cosgrove-Edwards瓣环成形术系统、Physio和MC3三尖瓣瓣环成形术环等。

             

国内

1、宁波健世生物科技

宁波健世生物科技专注于瓣膜微创介入治疗领域，公司核心产品为国内首个经导管人工三尖瓣置换系统LuX-Valve®。该系统由海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)心血管外科徐志云主任、陆方林教授团队和宁波健世生物科技有限公司共同研发。该系统的技术创新和特点主要体现在：第一是以贴靠而非跨瓣环支撑方式植入；第二是固定方式，利用特殊的室间隔锚定装置来解决；第三是采用特殊的复合材料与裙边设计，有效防止瓣周漏发生。第一代LuX-Valve为经右心房入路，第二代经颈静脉入路产品正在研发中。

 

LuX-Valve®系统于2019年12月成功登陆北美知名心脏中心：加拿大St.Paul's医院，成功为两位加拿大籍重度三尖瓣反流的患者实施了经导管三尖瓣置换术。患者目前恢复良好，已经顺利出院。这标志着欧美顶尖临床中心对我国心血管创新介入产品的认可。2020年3月该系统正式通过CMDE审查，准予开展临床试验。目前超过30例FIM临床研究效果满意。

              

2、杭州启明医疗

 

杭州启明医疗是中国经导管心脏瓣膜行业的先锋，于2019年12月登陆港交所。公司主要产品是经导管主动脉瓣置换术产品，其三尖瓣产品正在研发中。2020年5月，公司与Opus Medical Therapies合作，共同开发、生产和销售经导管二尖瓣置换术及经导管三尖瓣置换术的产品。

 

3、汇禾医疗

     

上海汇禾医疗专注于结构性心脏病介入器械的研发和生产。公司核心产品是自主研发的全球首创超声定位的介入三尖瓣成形器械K-Clip，目前已在动物实验上获得成功。该产品是基于Kay's成形术，采用经血管路径而非经心尖外科路径，患者损伤小、恢复快。三尖瓣重度反流且中度以下肺动脉高压者均可使用。公司于2019年完成天使轮融资数千万元。

 

4、沛嘉医疗

 

 

沛嘉医疗于2012年成立，总部位于苏州，公司深耕经导管瓣膜治疗及神经介入手术器械市场。公司的产品线包括用于主动脉瓣、二尖瓣及三尖瓣的经导管器械，其中三尖瓣的经导管器械正在研发中。

 

5、金仕生物科技

金仕生物科技专注于心脏外科结构性心脏病领域。产品瓣膜成形环是用于纠正和重塑病变的瓣环，维持合理的瓣叶对合面积，适用于二尖瓣和三尖瓣心脏瓣环修复手术的患者。该产品采用三维双鞍及变螺距双螺旋结构设计，它使前环和后环具有不同硬度，预期更符合瓣环的生理结构并优化瓣叶应力分布。

 

结语

 

总体来说，经导管三尖瓣介入治疗还处于起步发展阶段。相关研究表明各种疗法的可行性和安全性有所差异，如何选择合适的患者和最佳干预时间、三尖瓣反流分级定义的标准化、长期临床结果和器械的耐久性等，都是需要解决的问题。目前全球各大医疗器械公司都在积极布局三尖瓣修复及置换产品。令人欣慰的是，我国医疗器械制造商和临床医生也积极参与了这一前沿领域并取得了不俗的成绩。期待未来能有更多中国创新技术与产品的出现！