阿尔茨海默病治疗新思路:免疫学介入神经治疗,Alector已确定40个免疫靶标
来源: 动脉网 作者: 2020年01月16日 10:46
根据世界卫生组织估计,全球多达10亿人受到神经系统疾病的影响。目前,已有有超过5000万人患有神经退行性疾病,每年更有1000万以上的新增病例。

根据世界卫生组织估计,全球多达10亿人受到神经系统疾病的影响。目前,已有有超过5000万人患有神经退行性疾病,每年更有1000万以上的新增病例。


阿尔茨海默病作为最为常见的神经退行性疾病,预计到2050年,仅在美国的阿尔茨海默氏病的个人医疗保险和医疗补助的累计总费用将达到7500亿美元,比2018年的预计支出水平增加了300%以上。(数据来源:阿尔茨海默氏病协会)

 

神经退行性疾病是目前人类尚未克服的医学领域之一。从20世纪初开始,人们一直将神经退行性疾病与蛋白质折叠错误绑定在一起,众多的神经退行性疾病被公认是由蛋白质错误折叠引起的,如脊髓小脑共济失调症(SCAs)、亨廷顿病等。人们尝试通过研究蛋白质错误折叠和聚集的机制以此寻找治愈神经退行性疾病的方法,然而一个世纪过去了,神经退行性疾病依旧未被现有疗法攻克。

 

人类不禁探寻以“蛋白质错误折叠”原理之外的新型疗法。近年来如火如荼的免疫疗法在抗癌领域大展神威,免疫学让大家看到了人类自身免疫系统能够有机会对抗病变的肿瘤细胞,那么人类自身免疫系统是否也有能力对抗神经退行性病变呢?

 

去全世界找答案。动脉网近日研究了一家专门利用免疫学原理治疗神经退行性疾病的生物制药企业Alector,该公司旨在利用人体自然免疫力抵御神经退行性疾病。这是一种用于治疗神经变性的新型治疗方法,摆脱了传统治疗神经退行性疾病针对β-淀粉样蛋白或tau的争论,转而将研发思路带向了免疫靶向治疗方向。

 

Alector成立于2013年,总部位于美国旧金山,是免疫神经病学领域的先驱。免疫神经病学是指将免疫功能障碍视为导致退行性脑部疾病的根本原因,以恢复大脑正常免疫功能来对抗神经退行性疾病。公司结合神经免疫学、人类遗传学和抗体技术,专注于开发能够治愈神经退行性疾病的新型疗法。

 

值得一提的是,Alector在2019年2月7日登陆了纳斯达克交易所(股票代码:ALEC),完成了1.76亿美元的IPO,并在当日完成了对INmune Bio肿瘤免疫治疗公司 820万美元的股票投资。

 

神经退行性疾病的核心是免疫疾病吗?

 

认可神经退行性疾病是一种蛋白质折叠错误的疾病自然是大多数,但在Alector看来,神经退行性疾病的核心是免疫疾病,阿尔茨海默病等神经退行性疾病的实质是免疫系统无法在某些病原体失控之前识别它们所致的后果。

 

通过大量的遗传数据,Alector的联合创始人Arnon Rosenthal指出,许多与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病相关的基因其实可以实现免疫系统调节,这让Arnon Rosenthal认为通过调节免疫系统能够为治愈神经退行性疾病带来希望,从而实现首例治疗。

 

由于大多数神经退行性疾病都是衰老疾病,Alector预测随着时间的流逝大脑的免疫细胞会逐渐失去其功能,不能够支撑大脑去修复本可避免的脑部疾病,甚至在免疫细胞徒劳的行动中,衰老的免疫细胞可能会通过分泌有毒的免疫介质和肆意清除从而进一步加剧疾病。

 

Alector的这种假设将免疫系统视为了神经退行性疾病发展中的关键,并且已在现有的科研结果中找到了相关证据。随着全基因组关联研究(GWAS)的完成,人们确定了会引发神经退行性疾病的新的基因变异,然而出乎意料的是,这些新的基因大多是在小胶质细胞(大脑中的免疫细胞)中表达的免疫基因,这意味着小胶质细胞不仅会对疾病做出迅速反应,还可以主动驱动神经元变性。通过这一发现,研发人员可以通过靶向与这些特定疾病相关的免疫基因,从而改善免疫系统的功能并阻止疾病的进展。

 

40个免疫靶标与4个候选药物

 

找到了免疫学与神经退行性疾病之间的关联,Alector采取了一系列的综合方法利用免疫系统来对付这些复杂的疾病,并且在过去6年的探索中,已经确定了40多个免疫系统靶标、10多个临床前研发管线以及4个核心的候选药物。

 

Alector的部分研发管线(图片截自官网)

 

Alector目前进展最快的是AL001管线,已经启动了临床二期试验。AL001是一种人类单克隆抗体,旨在调节progranulin(前颗粒蛋白),这是一种与多种神经退行性疾病有遗传联系的大脑免疫活性调节剂。

 

AL001主要针对额颞叶痴呆症(FTD)中的前颗粒蛋白缺乏症(FTD-GRN)。FTD是一种中老年额颞叶出现萎缩从而导致患者人格改变、言语障碍及行为异常的痴呆综合征,FTD-GRN患者则是由于PGRN基因发生突变而导致了额颞叶痴呆症。

 

AL001通过抑制前颗粒蛋白降解机制来增加人体内前颗粒蛋白水平,从而尝试恢复FTD-GRN患者的前颗粒蛋白到正常水平,实现对额颞叶痴呆症的治疗。并且该公司已经在FTD-GRN受试者的1b期试验中获得了成功。


该公司创始人Robert Paul博士表示:“我们从AL001的1b期临床试验中获得的最新数据令我们感到鼓舞,在该试验中,AL001具有良好的耐受性,并且在FTD-GRN患者的中枢神经系统中恢复了前颗粒蛋白原的正常生理水平。”

 

AL001管线已经进入临床二期,二期试验主要用于评估AL001的纵向安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)以及对神经退行性生物标志物的影响。该试验将招募FTD-GRN患者和其他C9orf72突变(FTD-C9orf72)患者。首席医疗官Robert Paul补充道:“在临床2期试验中,我们计划为2020年的重要3期研究做准备,最多招募32名患者,并获得有关AL001在该患者人群中的安全性和活动的重要见解。”据悉,AL001的临床三期试验将在2020年推进。

 

2018年6月,AL001被美国FDA授予了治疗FTD的孤儿药称号。

 

除了AL001,Alector还有款核心候选药物AL101、AL002和AL003,分别都进入到了临床一期试验。

 

AL101是该公司的第二个候选药物,能够提高人脑中前颗粒蛋白的水平。Alector首席医学官Robert Paul说:“前颗粒蛋白是大脑中小胶质细胞功能的关键调节剂,降低其水平会增加神经退行性疾病的患病风险,而如果将这个水平提升,将有望在病理学层面抵消这些疾病。”

 

2020年1月6日,Alector宣布他们已经在AL101的1期研究中启动了首次人用剂量,并显现出了在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病上的治疗潜力。

 

AL002和AL003管线旨在治疗阿尔茨海默病患者。Alector在2019年第一季度完成了针对健康受试者AL003的1a期研究,在AL003 1a期剂量递增试验中,对38名健康受试者进行了8次以上的剂量研究,再治疗后观察到血液生物标志物中靶标参与的剂量依赖性变化。公司后于2019年第三季度完成了对AL002健康受试者的1a期研究,治疗后观察到了脑脊液中靶标参与生物标志物的剂量依赖性变化,公司并启动了针对阿尔茨海默病患者的AL002的1b期研究,预计在2020年上半年完成试验。

 

背后的团队:世界知名神经科学家组建,3家药企与4款新药

 

Alector能够找到全新的治疗神经退行性疾病的方法,并确定了40个免疫靶点,还将其部分推向了临床前试验,能够取得如此耀眼的成绩,公司背后的团队更是夺目。

 

Alector由Arnon Rosenthal博士、Tillman Gerngross博士和Asa Abeliovich博士联合创建,其中Arnon Rosenthal博士目前担任Alector的CEO,他是色列裔美国神经科学家、世界知名的发明家和生物技术企业家,曾经带领了止痛药Tanezumab、偏头痛药Fremanezumab(商品名:Ajovy)、阿尔兹海默病药物Ponezumab以及治疗基底细胞癌的药物Vismodegib的研发。

 

Alector是Arnon Rosenthal博士的第三次创业,此前他曾创建过神经退行性疾病和疼痛性疾病新药研发公司Rinat Neuroscience Corporation,在2006年该公司被辉瑞公司以约5亿美元的价格收购,后又创建了针对自身免疫性神经病和变性眼病的生物制药公司Annexon Biosciences,并担任该公司CEO。

 

在Arnon Rosenthal博士36年围绕神经科学方面的研究中,Arnon Rosenthal博士在世界知名生物科技公司Genentech(基因泰克)发现了多种神经元存活因子和受体,以防止变性神经细胞死亡;在Rinat Neuroscience Corporation作为总裁兼首席科学官时,发现了旨在靶向错误折叠蛋白的临床抗体;在Annexon Biosciences担任CEO时,与其团队团队开发了防止神经元连接破坏的临床抗体。

 

目前,Arnon Rosenthal博士已经是350多种已发布专利和专利申请的指定发明人,并且是100多种经同行评审的出版物的作者。

 

Alector的另一位核心创始人Tillman Gerngross博士目前担任Alector的董事会董事长,博士毕业于奥地利维也纳技术大学,拥有化学工程的学士学位和硕士学位以及分子生物学的博士学位。他同时也是Adimab的董事、Avitide的创始人兼董事、Arsanis的创始人兼董事长、SV Life Sciences Advisors的风险合伙人、GlycoFi的联合创始人兼首席科学家。

 

Alector的最后一位联合创始人Asa Abeliovich博士,不过目前已不能在Alector的官网查询到任何有关他的信息。其原因可能是在2019年8月,Asa Abeliovich博士被指控在Prevail Therapeutics工作中使用了Alector的机密信息,已经被Alector提出了仲裁请求。


值得一提的是,Asa Abeliovich博士也是生物制药公司Prevail Therapeutics的创始人兼CEO。

 

与AbbVie(艾伯维)、Adimab战略合作

 

2017年10月,Alector宣布与艾伯维达成战略合作,共同开发针治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的新药(《AbbVie协议》)。根据《AbbVie协议》,双方将围绕一个特定靶点开发抗体药物,艾伯维有权获得针对该靶点的AL002和AL003的全球开发及商业权利。


Alector则负责该项目的探索性研究、药物发现和开发,一直到完成概念性验证研究。

 

如果艾伯维行使选择权,艾伯维将负责药物的后期开发和商业化。双方将分担研究成本,分享药物的全球销售利润。艾伯维需向Alector支付2.05亿美元预付款,未来还会对Alector进行2000万美元的股权投资。

 

截至2019年9月30日,通过与艾伯维的合作,Alector记录的递延收入为1.594亿美元。预计递延收入将在该计划的研发阶段通过完成第二阶段临床试验得到确认。

 

除了艾伯维,Alector还与抗体疗法的行业领导者Adimab达成了战略联盟,公司将开发Adimab在其AL001和AL101产品候选物中发现的抗体(2013年《Adimab协议》)。2019年8月,公司又与Adimab签署了一项新的合作协议(2019年《Adimab协议》),以研究和开发其他新型抗体。

 

根据《Adimab协议》,Alector在研究过程中发明的以及改善Adimab平台技术有关的专利权已转让给Adimab。Alector则拥有一个独家选择权,可以获取针对特定数量的由Adimab发现的优化抗体,以及与该抗体相关的某些专利权的所有权。在行使这种选择权之前,双方各自相互授予有关知识产权的非专有许可。

 

2019年IPO,目前未盈利,战略合作成为主要收入来源

 

从Alector最新公开的年度财务报表中显示,该公司因其处于临床前研发阶段,目前还未有任何上市获批的药物,所以也未实现盈利。公司期望能够尽快完成第一种候选药物的上市,从而从中产生收入。

 

自成立以来,Alector每年都发生净亏损,截至2019年9月30 日,Alector累积亏损为1.893亿美元,费用产生主要在于新药研发、运营及行政费用上。

 

公司目前还需要额外的资金来支持他们继续开发其候选产品,并在可预见的将来为运营提供资金支持。而该公司未来的产品收入能力将取决于Alector候选产品能否最终开发成功和商业化。

 

迄今为止,Alector公司的收入主要与艾伯维协议有关,公司在执行相关研究服务时,可获得研究与开发补助金相关的收入。

 

Alector历年的融资数据(数据来源crunchbase)


从融资上看,Alector从2013年成立开始几乎稳步向前地每年融资一次,并最终于2019年在纳斯达克交易所实现上市。


根据crunchbase披露的数据,Alector的IPO估值在13亿美元左右。

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